Проблеми медичної мікології журналу імпакт фактор. Проблеми медичної мікології = Problems in medical mycology: науково-практичний журнал
У випадках, коли, з тих чи інших причин, виявляється важким ідентифікувати ізолят на видовому рівні, тоді важливо знайти мікроміцет у свіжому клінічному матеріалі при мікроскопії і повторно ізолювати той же гриб з того ж зразка клінічного матеріалу (або з багатьох інших місць в організмі) . У тканинних зрізах аспергіли зазвичай представлені у формі гіалінових ниток з паралельними клітинними стінками та чіткими регулярними септами; діаметр ниток міцелію – від 3 до 6 мкм. Нитки розгалужуються дихотомічно під гострим кутом (Рис.3.).
Гіфи в тканині можуть бути пофарбовані гематоксиліном та еозином, якщо тканини добре зафіксовані та не є некротичними. Живі гіфи частіше базофільні (до амфофільних), тоді як мацеровані або некротизовані тканини еозинофільні. Імовірний "гістологічний діагноз" повинен завжди підтверджуватись культурально або імунологічно. Не слід забувати про те, що важко диференціювати гіфи аспергіллів від гіф інших опортуністичних лейко(гіало)гіфоміцетів, наприклад, Fusarium spp . і Scedosporium apiоspermum.Якщо в будь-яких тканинах розвинуться конідіальні головки, то по них буде легше поставити діагноз захворювання та визначити збудник, порівнявши його за морфологією з чистою культурою.
Елементи міцелію можуть набувати і незвичайні форми - сферичні, викривлені, укорочені, з септами, що погано проглядаються. У подібних випадках необхідно бути настороженим, щоб не прийняти фрагменти міцелію як належать будь-якому зигоміцету.
Вже сказано, що імунологічні методи виявляються корисними, наприклад, щодо циркулюючих аспергільозних антигенів; однаково вони можуть бути використані і для визначення аспергільозних антитіл.
У разі утворення аспергілеми у легенях виникає необхідність диференціювати її від подібної за формою грибної кулі (fungus ball) у тому випадку, якщо патогеном виступає Pseudoallescheria boydii, а культури із патологічного матеріалу не отримані.
При інвазивному аспергільозі швидка серологічна діагностика винятково важлива, оскільки необхідно раннє лікуванняцієї тяжкої форми мікозу. Циркулюючі антигени аспергілів визначають за допомогою радіоімунологічного методу (RIA-Radioimmunoassay) або ELISA-методу (Enzyme-Linked Imunosorbent Assay). В останні роки використовують ПЛР (полімеразну ланцюгову реакцію), хоча в ряді випадків відзначають досить високий відсоток хибно-позитивних результатів (до 25%) ПЛР у пацієнтів за фактичної відсутності у них аспергільозу.
Досить інформативна та специфічна непряма реакція імунофлюоресценції антитіл (від 80 до 100%).
Клінічні форми аспергільозу та їх діагностика
Аспергільоз різноманітний за клінічними проявами і, очевидно, тому відсутня єдина клінічна класифікація, яка повністю задовольняла б запити медичних мікологів, тим не менш, багато авторів визнають 3 основні форми аспергільозу: інвазивний із залученням різних органів і систем, легеневу аспергіл Абла).
Інші автори виділяють сім форм аспергільозу: аспергілема, інвазивний аспергільоз, токсичний аспергільоз, астматичний аспергільоз, альвеолярний інфільтративний аспергільоз, АБЛА, церебральна аспергілема. З урахуванням таких клінічних симптомів, як диспное, астматичні ознаки, геморагії, накопичення імуноглобулінів типів G та E (IgG, IgE), еозинофілію, рентгенологічні дані, виділення збудника у культурі, то мінімум з них відзначають при токсичному аспергільозі – диспное; астматичні ознаки та накопичення IgE – при астматичному аспергільозі; диспное, рентгенологічні зміни у легенях, можливе деяке накопичення IgG та отримання культури мікроміцету з патологічного матеріалу – при інвазивному аспергільозі; диспное, помірне зростання рівня IgG, деяка еозинофілія, зміни в рентгенологічних даних та отримання збудника в культурі з патологічного матеріалу – при альвеолярному інфільтративному аспергільозі; майже аналогічну попередню симптоматику відзначають при АБЛА, за винятком еозинофілії, але за деякого зростання рівня IgE. При аспергілемі можливі геморагії та виділення культури патогену, зростання рівня IgG і, слабше – IgE, мають місце рентгенологічні зміни у легенях.
Церебральну аспергілему можна розглядати як одну з найчастіших вторинних локалізацій інвазивного аспергільозу центральної нервової системи (ЦНС), що виникає внаслідок гематогенного поширення Aspergillus sp. з наступними внутрішньочерепними оклюзією кровоносних судинта некрозами тканин. Клінічний діагноз при цьому підтверджується виявленням патогену в гістологічному препараті з біоптату, якщо біопсія була можливою, а також виявленням антигену в спинномозкової рідини(СМР); порушення імунної системи у своїй виявляються мало вираженими. Церебральна аспергілема може бути оцінена як внутрішньочерепний абсцес.
Відповідно до Міжнародної класифікації грибкових захворювань 10-го перегляду (1995) обговорюють такі форми аспергільозу:
10.1. Носіння
10.1.1. Транзиторне
10.3. Гайморит
10.4. Риноцеребральний
10.5. Бронхів (бронхіт)
10.5.1. Дифузний
10.5.2. Грануломатозний
10.5.3. Гнійний
10.6. Легких
10.6.1. Аспергілезна пневмонія
10.6.1.1. Ізольована
10.6.1.2. Хронічна некротизуюча
10.6.2. Дисемінований аспергільоз легень
10.6.3. Аспергілема
10.6.3.1. Типова
10.6.3.2. Атипова (багатокамерна, множинна)
10.6.4. Алергічний бронхолегеневий аспергільоз
10.6.5. Екзогенний алергічний аспергільозний альвеоліт
10.6.6. Сухий плеврит
10.6.7. Епієма
10.6.8. Інфільтративний аспергільоз легень
10.6.9. Бронхіальна астма з гіперчутливістю до Aspergillus
10.7. Шкіри (інтертриго)
10.8. Нігтів (оніхія)
10.9. Отит (зовнішній)
10.10. Придаткових пазух носа
10.11. Органів зору (кератит, панофтальміт, дакріоцистит)
10.12.1. Енцефаліт
10.12.2. Мікома мозку
10.13. Нирок
10.13.1. Пієлонефрит
10.13.2. Нефрит
10.7. Кишечника
10.7.1. Ентеріт
10.7.2. Коліт
10.8. Ендокардит
10.9. Септицемія (дисмінований, генералізований, Aspergillus-сепсис)
Інвазивний аспергільоз із залученням різних тканин, органів і систем зазвичай виникає за наявності таких сприятливих факторів, як алкоголізм з порушенням функції печінки, інтенсивна та тривала антибіотикотерапія широкоспектральними протибактеріальними препаратами, імуносупресія, нейтропенія в крові (менше 500х10 9 клітин/л), , хронічні захворювання, що помітно послаблюють макроорганізм.
Серед інвазивних аспергільозних інфекцій на перше місце слід поставити аспергільоз легень – важке грибкове захворюванняз первинним ураженням легень і, нерідко, придаткових пазух носа, гортані, трахеї та бронхів, потім - аспергільоз ЦНС (поодинокі або множинні абсцеси головного мозку, менінгіт, епідуральний абсцес або субарахноїдальна кровотеча), аспергілозіє міокард перитоніт, езофагіт; первинний аспергільозний грануломатоз; аспергільоз шкіри та вуха; аспергільозний ендофтальміт.
Для осіб з інвазивним аспергільозом легень насущно необхідні найшвидші постановка діагнозу та проведення антимікотичного лікування, пам'ятаючи про те, що відкриті системи макроорганізму нерідко ушкоджуються сумішшю мікробів-патогенів або умовних патогенів (mixt-інфекції), серед яких домінують мікроміти. Причому аспергіли рідко виявляють у крові, кістковому мозку та спинномозковій рідині (СМР). У діагностиці інвазивного аспергільозу найбільш результативні гістологічні методиз забарвленням препаратів по Шиффу-йодної кислоти і Гоморі-метенамін срібла. Якщо ж культуральні мікологічні дослідження патологічного матеріалу позитивні на аспергіли у імунокомпетентних пацієнтів, то вважають, що у цих випадках має місце колонізація; якщо ж висіви позитивні у иммунокомпрометированных осіб, це може бути вказівкою на інвазивний аспергільоз; нарешті, якщо виділення аспергіллів має місце у 80-90% аналізованих хворих на лейкоз або після пересадки кісткового мозку, то основне захворювання у них ускладнене поточним аспергільозом.
Наші уявлення про носійство, контамінацію, колонізацію, інвазію, дисемінацію мікроміцетів раніше сформульовані на прикладі Candida spp. та опубліковані у пресі.
При підозрі на інвазивний аспергільоз у пацієнта в початковій та прогресуючих стадіях дуже інформативною може бути комп'ютерна томографія (КТ), у пізніх стадіях – рентгенографія (РГ). У першому випадку послідовність змін відбувається в наступному порядку: утворення ділянки розрідження (ореолу) навколо осередкового дефекту легеневої тканини формування повітряної порожнини у вигляді півмісяця навколо легеневого вузла за рахунок стиснення некротизованої тканини; у другому - наявність клиноподібних ділянок затемнення або порожнин, що межують з плеврою. Важливість КТ і РГ у поступовій динаміці інвазивного аспергільозу зазначено й у інших роботах .
Антигенною детермінантою аспергіллів і, перш за все, A. fumigatusє глікан – галактоманнан, який може бути виявлений у бронхоальвеолярних змивах, у СМР, у крові, сечі методами імуноферментного аналізу (ELISA) або EIA (Enzyme-Linked Assay).
Істинно позитивні результати визначення галактоманнана можливі за його високому титрі в дорослих пацієнтів, а хибнопозитивні – в дітей віком.
Діагностична цінність імунологічних методів підвищується у випадках виявлення збудника у тканинних препаратах (мікроскопічно) та виділення його з патологічного матеріалу (культурально).
При інвазивному аспергільозі діагностично корисними можуть бути ПЛР для визначення фрагментів нуклеїнових кислот патогену, а також виявлення продуктів обміну аспергіллів, наприклад, глікана та маніту. Фактичні дані у цьому напрямі накопичуються, і є надія на те, що найближчим часом дослідники дійдуть остаточного висновку про їх значущість та цінність у діагностиці даного захворювання.
Для гострого інвазивного аспергільозу носових пазух характерно проникнення патогену в слизову оболонку з утворенням ділянок некрозу та подальшим поширенням процесу протягом.
У імунокомпрометованих осіб необхідно провести швидку діагностику захворювання із застосуванням фізикальних (оцінка стану ЛОР-органів – огляд носових раковин, рентгенологічні зміни в придаткових пазухах, КТ) та мікологічних методів досліджень (мікроскопія та посів біоптатів на поживні середовища.) може закінчитися фатально для хворого – смертність сягає 20% -100% (менші цифри – щодо лейкозних хворих на ремісії на підтримуючої терапії, великі – при рецидиві лейкозу і після трансплантації кісткового мозку – ТКМ).
Враховуючи факт можливого розвитку інвазивних альтернаріозів та зигомікозу придаткових пазух носа, необхідно чітко диференціювати ці патогени від аспергілів. Вирішальну роль тут набувають гістологічні та мікологічні дані (Рис.4).
Неінвазивний аспергільоз придаткових пазух носа - Порівняно рідкісне захворювання у імунокомпетентних осіб. Виявляється зазвичай в одній пазусі у вигляді кулястої грибкової освіти (аспергілеми), і в такій формі може залишатися протягом місяців або років.
Хронічний субклінічний інвазивний аспергільоз носових синусів виникає та розвивається у імунокомпетентних осіб. Збудником його зазвичай є жовтий аспергіл. Aspergillus flavus(на відміну від A. fumigatus- Найчастішого збудника аспергільозу у імунокомпрометованих осіб - див. Рис.2.). Дану форму аспергільозу, як правило, пов'язують з великим вмістом конідій. A. flavusв навколишньому середовищі, особливо – у країнах із спекотним сухим кліматом тропічних та пустельних регіонів; хвороба протікає роками, з тенденцією до поширення на прилеглі тканини – аж до виникнення остеомієліту кісток черепа та внутрішньочерепних структур.
У молодих імунокомпетентних осіб із закладеністю носа та тривалими епізодами алергічного риніту, астматичним станом, головними болями, поліпами у носі не виключається алергічний грибковий синусит . У запущених випадках можливі ерозивні ушкодження решітчастих кісток черепа. Діагностичні підходи тут такі ж, як і за інших форм інвазивного аспергільозу придаткових пазух носа.
У науковій літературі є повідомлення про локалізоване аспергільоз гортані, трахеї та бронхів у пацієнтів з імунодефіцитами, зумовленими СНІДом, трансплантацією паренхіматозних органів.
Аспергільоз ЦНС було розглянуто нами раніше у цій статті. Тут слід зазначити, що смертність при ньому досягає 90% і більше; він може виявлятися абсцесами головного мозку, епідуральним менінгітом або можливою субарахноїдальною кровотечею.
Крім Aspergillus species, інфекцію ЦНС можуть викликати представники опако(фео)гіфоміцетів, фузаріїв, псевдоалешерії. У цьому випадку їхня диференціація від Aspergillus spр. можлива за гістологічними препаратами та даними культуральних досліджень біоптатів, що важливо для вибору тактики лікування відповідного хворого.
Описано випадки аспергільозного міокардиту як такого, а також спільного з перикардит . Разом з тим, перикардит відносять до рідкісних ускладнень дисемінованого аспергільозу внаслідок розкриття абсцесу в міокарді, гематогенного поширення аспергілу або, нарешті, переходом патогену per continuitatemз боку легень.
Аспергільозний перикардит (один або з міокардитом) супроводжується аритмією серця, загрудинними болями, задишкою, нерідко спостерігають тампонаду серця як ускладнення перикардиту.
Виявлення антигену Aspergillus sp. у перикардіальній рідині може бути корисним у діагностиці захворювання.
У ряді випадків ознакою дисемінованого аспергільозу можуть бути первинні та вторинні клапанні ендокардити коли на клапанах масивно вегетує збудник. Крихкість його вегетацій стає причиною емболічних ускладнень, хоча патоген при цьому рідко виділяють у посівах крові пацієнта.
Аспергілезна інфекція кісток найчастіше зачіпає хребет та міжхребцеві диски. Патоген потрапляє in vivoу цих випадках внаслідок травми, хірургічного втручання, гематогенного поширення у наркоманів або на хронічному тлі гранулематозної хвороби.
Як ускладнення хронічного перитонеального діалізу може виникнути аспергільозний перитоніт; при дисемінації Aspergillus sp. може індукуватися аспергільоз паренхіматозних органів: печінки, селезінки, сечостатевого та шлунково-кишкового трактів і, насамперед, стравоходу з можливими виразками, некрозами та перфораціями, що нерідко закінчуються фатально. У хворих цукровим діабетом, лейкозом, хронічним грануломатозом, Aspergillus sp. поширюється гематогенно і може виникнути загроза залучення тканини (паренхіми) нирок та ниркової балії, а також уретри та сечового міхура.
При абсцесах простати і неповному їх вирішенні, при некрозі ниркових сосочків , інфікованій нирковій балії можуть утворюватися аспергілеми ("аspergillus balls").
У науковій літературі з'явилася інформація про здатність Aspergillus sp . індукувати первинний грануломатозний аспергільоз лімфовузлів .
Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. terreus- Найчастіші збудники первинного інвазивного аспергільозу шкіри при вираженому імунодефіциті у пацієнтів На початкових етапах патологічного процесу, в результаті дисемінації патогену з легенів, на шкірі виникають еритематозні папули, що пізніше трансформуються в виразки пустули з піднятими краями і темною скоринкою. У подібних випадках первинний інвазивний аспергільоз виявляється результатом застосування забруднених грибними конідіями самоклеючих пов'язок в області постановки венозних катетерів. Слід звернути увагу на той факт, що Aspergillus sp . може безпосередньо проникнути у ніжну, мацеровану шкіру немовляти. Аспергіли можуть повторно інфікувати опікові рани.
Достовірну діагностику інвазивного аспергільозу здійснюють на підставі цитологічного та культурального мікологічного дослідження біоптатів шкіри.
На тлі серйозного імунодефіциту (лейкоз, СНІД) може виникнути та розвинутися інвазивний аспергільоз зовнішнього слухового проходу (отит), іноді – з приєднанням аспергільозного мастоїдиту.
Аспергіли здатні колонізувати вушні сірчані пробки без розвитку аспергільозу. У цьому випадку можна говорити про сапротрофну колонізацію вушних пробок як субстрату для мікроміцету.
Порівняно рідко спостерігають аспергільоз очей типу абсцесів склери, дещо частіше – аспергільозний ендофтальміт , причиною якого можуть бути оперативні втручання, травми, гематогенне поширення в осіб, які страждають на аспергільозний ендокардит, а також у наркоманів та імунокомпрометованих осіб.
Лабораторну діагностику аспергільозу очей проводять мікроскопією мазків та культуральним дослідженням внутрішньоочної рідини та склоподібного тіла.
Резюмуючи матеріали з інвазивного аспергільозу, вважаємо за доцільне навести тут так звані індикатори цього захворювання:
При СНІД:
респіраторні симптоми, аномальна РГ грудної клітки чи бронхоскопія;
виявлення патогену під час візуалізації гіфів;
єдина поява церебрального ураження, що супроводжується аспергільозом;
позитивний тест на антиген (у сироватці/сечі);
гістологічне або цитологічне підтвердження наявності септованих гіф, що гілкуються, з будь-якого місця (культура не виділена або очікується, що буде виділена).
При трансплантації паренхіматозних органів або алогенна трансплантація кісткового мозку:
"радіологічний" інфільтрат з ізоляцією
позитивний тест на антиген (у сироватці/сечі);
очевидність виразок/бронхіту при бронхоскопії з гіфами, візуалізованими у бронхоальвеолярній рідині;
гістологічне або цитологічне підтвердження виявлення гіфів із будь-якої тканини.
При нейтропенії (кількість клітин менша
виділення
позитивний тест на виявлення антигену (PLATELIA ® Aspergillus – ELISA-тест);
нові легеневі інфільтрати при рентгеноскопії грудної клітки без альтернативного пояснення;
інфільтрати на скануючій КТ грудної клітки з такими характерними ознаками, як німб (півмісяць, плевральна гострокутна поразка, плевральна поразка з пневмотораксом);
уперта (більше 7 днів) лихоманка нерозділена на антибіотики, з будь-якими наступними ознаками: сухий кашель, кровотеча з носа, нові шкірні ураження, пов'язані з аспергільозом, біль у грудях, болі обличчя, лицьових пазух, хрипкий голос.
Крім розглянутих вище аспергільозних захворювань, включених до першої групи основних форм - інвазивну, добре відома і аспергілема легень - друга основна форма аспергільозу (плевропульмональна), що частіше розвивається в осіб з несприятливим преморбідним тлом і порушеними функціями легень. Аспергілема - це конгломерат переплетених ниток міцелію аспергілла, імпрегнований клітинними елементами, фібрином, слизом і знаходиться в порожнині легені або в бронхоектазі. З фонових захворювань, що привертають до виникнення аспергілеми, мають значення фіброкістозний саркоїдоз, кавернозний туберкульоз, бульозна емфізема, фіброз легень, гістоплазмоз. Аспергілема може бути причиною розвитку інвазивного (нерідко - фатального) аспергільозу легень; можлива і хронічна некротизуюча форма аспергільозу в присутності аспергілеми на рентгенограмі з ознаками інвазії тканини легені при дослідженні біоптату, з розвитком таких загальних симптомів, як лихоманка, кашель, втрата ваги та деяких інших (можлива грибково-бактеріальна mixt-інфекція).
Діагноз аспергілеми зазвичай ставлять на підставі клінічних (кровохаркання при цьому – патогномонічна ознака) даних та РГ. На рентгенівському знімку аспергілема кругла, іноді рухлива, розташовується всередині овальної або сферичної капсули, відокремлюючись від неї повітряним прошарком різних формта розміру; за ступенем затемнення відповідає рідини. У випадках периферичного розташування аспергілеми плевра потовщується.
З серологічних реакцій використовують реакцію преципітації (чутливість її при аспергілемі вище 95%, не забуваючи при цьому, що на тлі кортикостероїдної терапії пацієнти стають серонегативними).
Також плевропульмональною інфекцією є алергічний бронхо-легеневий аспергільоз , або АБЛА - третя основна форма аспергільозу, при якій розвивається стан гіперчутливості легень, що індукується переважно A. fumigatus.У 1977 р. було запропоновано 7 критеріїв для остаточної постановки діагнозу АБЛА, під час підтвердження 6 критеріїв – діагноз вважають можливим .
Які ж ці критерії?
Епізодична бронхіальна обструкція (астма).
Еозінофілія периферичної крові.
Позитивна скарифікаційна проба на аспергільозний антиген.
Наявність преципітуючих антитіл (преципітинів) до аспергільозного антигену.
Підвищений рівень IgE у крові.
В анамнезі – інфільтрати у легенях (минущі чи постійні).
Центральні бронхоектази.
Непостійні одно- і двосторонні ділянки ущільнення в легенях, переважно - у верхніх відділах - типова рентгенологічна ознака АБЛА. Ці ущільнення пов'язані з обструкцією бронхів слизовими пробками та їх відкашлюванням, а тому рентгенограми відображають характерні для АБЛА затемнення, що змінюють свою форму на стрічково- або пальцеподібні тіні. Запалені бронхи можна бачити на знімках у вигляді кілець або паралельних тіней на кшталт "трамвайних рейок".
На практиці вже давно склалася тенденція припускати, що у всіх пацієнтів з гормонозалежною бронхіальною астмою або при її поєднанні з розглянутими вище рентгенологічними даними є АБЛА. У разі прогресування АБЛА настає кінцева стадія фіброзу легень - "стільникові легені". Привертає увагу і те що, що в хворих кістозним фіброзом (муковісцидозом) дихальний тракт нерідко колонізується A. fumigatus з наступним розвитком АБЛА.
Лікування аспергільозу
У практиці лікування аспергільозу лікарі нерідко із запізненням отримують вагомі докази наявності у хворого на дане захворювання. Виходячи з припущень про аспергільоз, особливо у імунодефіцитних пацієнтів, доводиться призначати протигрибкову терапію; в іншому випадку можлива непоправна ситуація для такого хворого.
Співвідношення доказів рекомендацій з лікування аспергільозу та їх визначення подається наступним чином: якщо доведена необхідність рекомендацій з лікування аспергільозу хоча б в одному рандомізованому контрольованому дослідженні, то це позначають першим ступенем якості доказів (I), при другому ступені (II) має бути, принаймні мері, в одному клінічному дослідженні без рандомізації, когортному або контрольному аналітичному дослідженні кожного випадку (і більш ніж в одному центрі), численними спостереженнями або драматичними результатами неконтрольованих досліджень; третім ступенем якості доказів (III) визнають свідчення відомих фахівців за результатами клінічних досліджень, описаних даних чи повідомлень експертних комісій.
Так, якщо є переконливі підстави для таких рекомендацій, захворювання відносять до категорії А; за наявності певних підстав для рекомендацій з лікування аспергільоз відносять до категорії В; якщо докази обґрунтованості лікування аспергільозу непереконливі, таке захворювання відносять до категорії С; у разі наявності певних підстав для рекомендацій проти лікування захворювання відносять до категорії D; і, нарешті, якщо є переконливі підстави для рекомендацій проти лікування, захворювання належать до категорії Е.
Приклади:
при загостренні АБЛА показані кортикостероїди – позначають як А II, а ліпідні форми амфотерицину (АМВ) – показані пацієнтам з порушеною функцією нирок або з нефротоксичністю після застосування дезоксихолату АМВ – позначають як А II;
при позитивних рентгенологічних даних про зміни у легких та придаткових пазухах носа, а також культуральних мікологічних досліджень, наявність носової кровотечі та лихоманки, захворювання відносять до А III.
необхідність лікування хворого на кортикостероїди (В II) і застосування ітраконазолу для зменшення дози гормонів також позначають як В II;
при численних нападах астми у хворих на АБЛА є передумовою для призначення преднізолону (зазвичай у дозі ≥ 10 мг/добу) - У III; до цієї категорії відносять показання до використання хірургічних методів (У III);
системну антимікотичну терапію не застосовують, якщо відсутні ознаки інвазії або поширення інфекції інтракраніально або на очницю (С III); до цієї групи З III відносять ситуації, коли мікологічний контроль суперечливий чи непереконливий.
При інвазивному аспергільозі легень доцільно продовжувати лікування до повного викорінення (ерадикації) збудника та зменшення оборотних станів, що привертають (У III).
У важких і життєзагрозних випадках інвазивного аспергільозу стандартом лікування є амфотерицин, що вводиться внутрішньовенно; у разі нефротоксичності АМВ призначають ліпідні форми АМВ – амбізом або абелсет, які необхідно застосовувати спочатку, якщо у пацієнтів порушена функції нирок або їх (препарати) необхідно поєднувати з прийомом інших нефротоксичних ліків.
Природно очікувати, що результати лікування будуть більш надійними, якщо чутливість патогену до антибіотика була свідомо перевірена. in vitro, і вона виявилася порівняно високою. На підставі власних та літературних даних діапазон чутливості A. fumigatusзнаходиться в межах 0,25-2 мкг/мл (мінімальний інгібуючі концентрації - МІК для 58 штамів), а МІК 90 = 5 мкг/мл, для A.flavus(24 штами) - МІК = 0,25-4 мкг/мл, МІК 90 = 5 мкг/мл; мінімальні фунгіцидні концентрації (МФК 90) становлять 5 мкг/мл (для обох видів і тих самих штамів).
Проте ефективність лікування інвазивного аспергільозу препаратами амфотерицину досягає, в середньому, 35-36,5% (з розкидом від 12-14% до 82-83%), що залежить від характеру та об'єму грибкового ураження організму, наявності або відсутності нейтропенії , термінів спостереження та інших показників
При інвазивному аспергільозі призначають також ітраконазол, до якого чутливі аспергіли. Його МІК та МІК 90 щодо 40 штамів A. fumigatusсклали 0,025 → 16 і 0,5 мкг/мл відповідно (МФК 90 = -10 мкг/мл), а щодо 24 штамів A. flavus– 0,25-2 та 2 мкг/мл відповідно (МФК 90 = 5 мкг/мл).
Ітраконазол – корисна альтернатива АМВ при інвазивному аспергільозі для пацієнтів, які чітко дотримуються лікарських рекомендацій.
Необхідно враховувати такі дані стосовно цього препарату:
Не призначати з ітраконазолом астемізол, оральний мідазол, пімозид, терфенадин, тріазол, хінідин.
Помітно знижують біодоступність ітраконазолу ензим-індукуючі лікарські засоби – ізоніазид, карбамазепін, рифабутин, рифампіцин.
Можуть помітно підвищити біодоступність ітраконазолу потенційні інгібітори цитохрому Р3А4 (індинавір, кларитроміцин, ритонавір).
Ітраконазол може пригнічувати метаболізм таких ліків, обмін яких in vivo здійснюється за участю сімейства цитохрому 3А. Це може супроводжуватися зростанням та/або пролонгуванням їх дії, включаючи побічні ефекти.
При гострий інвазивний аспергільоз призначають: АМВ - 1-1,5 мг/кг маси тіла на день, амбізом - 3-5 мг/кг/день або більше, абелсет - 5 мг/кг/день, амфоцил - 3-4 мг/кг/день ( до 6 мг/кг/день) або ітраконазол per os- 400-600 мг/день протягом 4 діб, потім - 200 мг двічі на добу.
Вдаються також до хірургічного видалення вогнища в деяких випадках інвазивного аспергільозу легень, насамперед – при центрально розташованому вогнищі поблизу середостіння, коли можлива масивна кровотеча.
При аспергільоз придаткових пазух носа вдаються до хірургічних методів лікування стосовно імунокомпетентних пацієнтів. Показаний при цьому післяопераційний лаваж придаткових пазух АМВ.
При алергічному грибковому синуситі Крім консервативного хірургічного дренажу, показані АМВ (розчин), в поодиноких випадках орально - ітраконазол.
При хронічному прихованому аспергільозному синуситі у імунокомпетентних осіб вдаються до хірургічного висічення уражених ділянок та дренажу; роль антимікотичного лікування тут вторинна.
При гострий інвазивний аспергільоз пазух носа у імунокомпрометованих пацієнтів можливе хірургічне втручання, проте при нейтропенії смертність після цього зростає; показаний АМВ для синусоназального лаважу або зрошення пазух після хірургічного видалення уражених ділянок тканин або амбізом 3-5 мг/кг/день, абелсет 5 мг/кг/день або ітраконазол 400-600 мг/день.
В разі параназальної гарнулеми вдаються до хірургічної санації та дачі ітраконазолу 200-400 мг/день. Такий же підхід застосовується до лікування хронічного некротизуючого аспергільозу легень.
У випадках аспергільозу гортані, трахеї та бронхів використовують системну протигрибкову терапію, іноді – з доповненням хірургічного висічення вогнища або вишкрібання уражених ділянок.
При аспергільозі ЦНС поганий прогноз; лікування проводять амбізомом (3-5 мг/кг/день та більше), ітраконазолом (600 мг/день і більше).
Аспергільозні ендокардити, перикардити та міокардити лікують системними протигрибковими антибіотиками, проводять дренаж порожнини перикарда з можливою перикардектомією. АМВ слабо проникає в клапанні вегетації і, враховуючи великий ризик емболії, прагнуть якомога раніше вдатися до протезування клапанів і, насамперед, при вторинному клапанному ендокардиті; у передопераційному періоді призначають АМВ, іноді вдалою виявляється комбінація АМВ та фторцитозину.
Аспергільоз кісток лікують хірургічно та внутрішньовенним введенням ітраконазолу, що добре проникає в кісткову тканину.
Результат аспергільозних захворювань органів черевної порожнини зазвичай поганий навіть після проведення системної протигрибкової терапії. Однак іноді вдається досягти позитивних зрушень із застосуванням амбісому/абелсету або ітраконазолу при гепато-лієнальному аспергільозі. Ці препарати накопичуються у печінці у досить високих концентраціях.
При призначенні амбізому слідують наступним рекомендаціям: початкова доза 1 мг/кг зі збільшенням до 3 мг/кг або вище, вливання за часом не менше 0,5-1 години; типова кумулятивна доза амбізому 1-3 г за період понад 3-4 тижні; його кумулятивна доза 30 г можлива без значної токсичності; новонародженим дітям призначають по 1-5 мг/кг/день.
Дози абелсета становлять 5 мг/кг при вливанні протягом більше 2 годин і мінімально протягом двох тижнів; його кумулятивна доза 73 г не викликає помітної токсичності. Ітраконазол у парентеральній лікарської форминаприклад, для внутрішньовенного введення, призначають у 1-й та 2-й дні по 200 мг двічі на день (кожна інфузія протягом 1 години); з третього дня – щоденне вливання по 200 мг протягом години – 2 тижні.
При аспергільоз сечостатевого тракту вдаються до системної протигрибкової терапії. Абсцеси та “аspergillus balls” видаляють хірургічно. Аспергільоз нирок, простати та уретри лікують препаратами АМВ.
Первинний гранулематозний аспергільоз лімфатичних вузлівлікують системними антифунгальними препаратами, а при невдачі видаляють уражені вузли хірургічно.
При первинному інвазивному аспергільозі шкіри насамперед видаляють венозний катетер та проводять лікування системними антифунгальними препаратами. Вдаються також до хірургічних втручань у поєднанні з системною антимікотичною терапією при посттравматичній аспергільозній інфекції або аспергільозі опікових ран м'яких тканин.
Аспергільозний отит зазвичай лікують тривалий час з використанням місцево призначених лікарських засобів (3% розчин АМВ, борна кислота, тимол, генціан-віолет, 5-фторцитозин у формі мазі, нітрофунгін, клотримазол, кетоконазол та ін.) пацієнтам без імунодефіциту. Для імунокомпрометованих осіб з аспергільозним отитом і, можливо, мастоїдитом, що приєднався, необхідно застосування системних протигрибкових ліків.
При лікуванні аспергільозу очей слід пам'ятати, що АМВ та ітраконазол слабо проникають у склоподібне тіло та рідкі середовища ока; вітректомія з зрошенням АМВ або його ін'єкція у склоподібне тіло допомагає боротися з інфекцією. Хірургічні методи лікування аспергільозу ока – порівняно пересічний підхід до бажаної ерадикації збудника.
Лікування аспергілеми зазвичай хірургічне (резекція) під захистом АМВ або введення в порожнину 10-20 мг АМВ у 10-20 мл дистильованої води. На жаль, нерідкі серйозні післяопераційні ускладнення. Деякі автори запитують – а чи треба “взагалі лікувати аспергілему? Оскільки життєзагрозливі легеневі кровотечі трапляються лише у невеликої частини хворих, то, можливо, немає сенсу піддавати всіх пацієнтів лікуванню, які, само собою, пов'язане зі значним ризиком важких ускладнень” . Очевидно, тому ухвалення рішення про хірургічне втручання є дуже важким: резекція аспергілеми можлива лише у пацієнтів з масивним легеневим кровохарканням та адекватними функціями легень. При лікуванні аспергілеми певну ефективність виявляє ітраконазол.
Алергічний бронхолегеневий аспергільоз, або Абла , лікують преднізолоном 1 мг/кг/день, поки дані РГ будуть близькими до норми; потім переходять на дозу 0,5 мг/кг/день протягом 2 тижнів з наступним чергуванням добової дози протягом 3-6 місяців.
Головне в лікуванні АБЛА – попередження астматичних нападів та розвитку кінцевої стадії фіброзу легень.
На практиці мають місце випадки, коли у пацієнтів з нейтропенією відзначають постійну фебрильну температуру протягом 3-4 діб за відсутності певного діагнозу захворювання та стійких до антибактеріальних препаратів. Тоді вдаються до так званої емпіричної терапії – призначають тест-дозу АМВ – 1 мг, потім у межах 24 години доводять дозу до терапевтичного рівня (1 мг/кг).
Якщо звичайний АМВ протипоказаний, тоді використовують амбіз 1-3 мг/кг до дозволу захворювання.
Висновок
У цій статті ми прагнули відобразити сучасні уявлення про аспергільозні захворювання, що викликаються різними видами аспергіллів, їх діагностику та терапію. При цьому ми маємо надію, що викладені матеріали привернуть увагу зацікавленого читача, у тому числі – організаторів охорони здоров'я в Росії, оскільки опортуністичні мікози досі не включені до спеціальних форм-карток обліку інфекційних захворюваньв нашій країні.
Література
Rex J.H., Walsh TJ, Sobel JD, et al.Практика guidelines for treatment of Candidiasis // Clin.Infect. Dis. -2000.-Vol.30.-P.662-678.
Клімко Н.М., Васильєва Н.В., Антонов В.Б.та ін. Проект рекомендацій щодо лікування кандидозу // Ж. Проблеми медичної мікології. -2001. -Т. 3 № 3. -С. 12-25.
Rinaldi M.G.Усунутий аspergillosis. Rev. Infect. Dis. -1983. -V.5. – P. 1061-1066.
Swatek F., Halde C., Rinaldi MJ. та Shadomy H.J. Aspergillusй інші можливі saprophytic hyaline hyphomycetes. In Manual of Clinical Microbiology. Eds. E.H. Lennette, A. Balows, W.J. Hausler Jr. і H.J. Shadomy. 4 th ed. ASM, Washington D.C. - 1985.-P. 584-594.
Sekhon AS, Standard P.G., Kauffman L., et al. Grouping of Aspergillus species with exoantigens // Diagn Immunol. -1986. -Vol.4. -P.112-116.
Rinaldi M.G. Аspergillosis. В Laboratory diagnosis of infectious diseases: principles and practice. Bacterial, mycotic і parasitic diseases. Eds. A. Balows, W.J. Hausler Jr., M. Ohashi та A. Turano. Springer-Verlag, New York, 1988. -Vol.1. – P. 559-577.
Denning D.W., Stevens D.A.Антиfungal і агресивний попит на інвазивну астрогіліозу: Review of 2121 published cases // Rev. Infect. Dis. -1990. -Vol.12. -P.1147-1201.
Rogers A.L. and Kennedy M.J. Opportunistic Hyaline Hyphomycetes. In Manual Clinical Microbiology. Eds. A. Balows, W.J. Hausler Jr., K.L. Hermann. ASM, 4 th ed. Washington D.C.-1991. -P. 659-673.
Noppen M., Claes I., Maillet B. et al.Трьох випадках бронхіального шлунка астрогіліси з чотирьох років після лоbectomy // Chest.-1993.-Vol.104.- P. 295-296.
Rosenberg A.S., Armstrong D. Aspergillus Infection в Cancer Patient. // Infect. Med. -1993.-Vol.10, № 8.- P.10-40.
Denning D.W. Therapeutic outcome in invasive aspergillosis // Clin. Infect. Dis. -1996.-Vol.23.-№3. – P.608-615.
Caras W.E., Pluss J.L.Хронічний неконтактний pulmonary aspergillosis: pathologic outcome після itraconasole therapy: Mayo Clin. Proc. -1996. - Vol.71. -P. 25-30.
Yosem S.A. Historical spectrum of chronic necrotizing form of pulmonary aspergillosis // Human Pathology. -1997. - Vol.28, № 6. -P.650-656.
de Pauw B. Prospects of Voriconasole у дослідженні життєвого випробування aspergillus infections// Materials of 4th Congress of European Confederation of Medical Mycology, Glasgo, Scotland, 11-13 th May. -1998. - P.39-40.
Stevens D.A., Kan V.L., Judson M.A., et al. Практичні зауваження до догляду за астрогілісом. Clin. Infect. Dis. -2000. -Vol.30.- P.676-709.
Єлінов Н.П.Мікологічна термінологія, її використання на практиці// Ж. Проблеми медичної мікології.-2001.-Vol.3, № 3.- P.-11.
de Hoog G.S., Guarro J., Gene J. and Figueras M.J. Atlas of Clinical Fungi 2d ed. CBS, Utrecht the Netherlands; Universität Rovira i Virgili Reus, Spain, 2000.
Raper K.B. і Fennell D.I. The genus Aspergillus. The Williams and Wilkins Co. Baltimore, 1965.
Єлінов Н.П., Васильєва Н.В.На 7-му Конгресі Європейської Конфедерації з медичної мікології (ЕКММ) 16-19 червня 2001 // Ж. Проблеми медичної мікології.-2001. Том 3, № 3. – С.45-49.
Young R.C., Bennett J.E., Vogel C.L. , et al. Aspergillosis: spectrum of disease в 98 patients. Medicine (Baltimore).-1970.-Vol.49.-P.147-173.
КласифікаціяВООЗ. 10-й перегляд Міжнародної класифікації хвороб. Женева, 1995 р. розділ "Мікози".
Єлінов Н.П.Медична мікологія до ХХI століття - на початку третього тисячоліття// Ж. Проблеми медичної мікології.-2000.-Том 2.-С. 6-12.
Yu V.L., Muder R.R., Poorsattar A. Significance of isolation of Aspergillusвід респіраторного тракту в diagnosis invasive pulmonary aspergillosis: результати від трьох-років prospective study // Am. J. Med.-1986. Vol.81.-P. 249-254.
Horvath J., Dummer S.За допомогою respiratory tract cultures в diagnosis invasive aspergillosis // Am. J. Med.-1996.-Vol.81.-P. 249-254.
Єлінов Н.П.
Miller W.T. Aspergillosis: disease with many faces //Semin. Roentgenol.-1996. - Vol.31. - P.52-56.
Митрофанов В.С.Алергічний бронхологічний аспергільоз // Ж. Проблеми медичної мікології.-2000.-Том 2, № 1.-С. 31-40.
Митрофанов В.С., Чорноп'ятова Р.М.Аспергілеми легенів// Ж. Проблеми медичної мікології.-2000.-Том 2, № 4.-С. 13-20.
Spreadbury C., Holden O., Aufauvre-Brown A., et al. Detection of Aspergillus fumigatus by polymerase chain reaction // J.Clin.Microbiol.- 1995.- Vol.31.-P.615-21.
Obayashi T., Yoshida M., Mora T. et al. Plasma (1,3)-β-D-glucan measurement in diagnosis invasive deep mycoses and fungal febrile episodes //Lancet.-1995.- Vol.345.- P.17-20.
Megson G.M., Law D., Haynes E.A., et al.Застосування serum manitol determinations for diagnosis invasive pulmonary aspergillosis in bone marrow transplant patients // J.Infect.-1994.- Vol.28, Suppl.1.- P.58.
Kavanagh K.T., Hughes W.T., Parham D.M., et al. Fungal sinusitis in immunocompromised children with neoplasms // Ann.Otol. Laryngol.-1991. - Vol.100. - P.331-336.
Iwen P.C., Rupp M.E., Hinrichs S.H.Усунутий мул sinusitis: 17 випадків в імунокомпромісних пацієнтів і перевірку літератури // Clin.Infect.Dis.-1997.- Vol.24.- P.1178-1184.
Grigoriv D., Bubmule J., Delacrelaz J. Aspergillus sinusitis // Postgrad.Med.J.-1979.-Vol.55.-P.619-621.
Rudwan M.A., Sheihk H.A. Aspergilloma of paranasal sinuses – a common cause of inilateral proptosis in Sudan //Clin. Radiol.-1976. - Vol.27. - P.497-502.
Rothfield I., Eliot G., Begg C.F. Aspergilloma of sinus // N.Y.State J.Med.-1972.- Vol.72.-P.493-495.
Kemper C.A., Hostetler J.S., Follansbee S.E., et al. ulcerative і plaque як trancheobronchitis викликають невдоволення з Aspergillus в пацієнтів з AIDS// Clin.Infect.Dis.-1993.-Vol.17.-P.344-352.
Kramer M.R., Denning D.D., Marshall S.E., et al. Ulcerative tracheobronchitis after lung transplantation // Am.Rev.Respir.Dis.-1991.- Vol. 144.-P.552-556.
Johnson R.B., Wing E.J., Miller T.R., Rosenfeld C.S. Isolated cardiac aspergillosis after bone marrow transplantation // Arch.Intern.Med.-1987.- Vol.147.-P.1942-1943.
Schwartz D.A. Aspergillus pancarditis, що спричиняє глибоке капусту transplantation for chronic myelogenous leukemia // Chest.-1989.-Vol.95.-P.1338-1339.
Rogers J.G., Windle J.R., McManus B.M., Easlcy A.R. Aspergillus myocarditis presenting як myocardial infarction with complete heart block // Amer.Heart J.-1990.- Vol.120.-P.430-432.
Duthie R., Denning D.W. Aspergillus fungemia: report of two cases and review // Clin.Infect.Dis.-1995.- Vol.20.-P.598-605.
Barnwell P.A., Jelsma L.F., Raff M.J. Aspergillus osteomyelitis: report of case and review of the literature //Diagn. Microbiol. Infect. Dis.-1988.-Vol.3.-P.515-519.
Holmes PF, Osterman D.W., Tullos U.S. Aspergillus discitis: report of two cases and review of the literature // Clin. Orthop.-1988. - Vol.226. - P.240-246.
Cortet B., Deprez X., Triki R., та інші. Aspergillusспондилодісцитіс: a propose of 5 cases // Rev. Rhum. Ed. Fr.-1993.-Vol.60.-P.37-44.
Bibler M.R., Gianis J.T. Acute uretral colic from an obstructing renal aspergilloma // Rev.Infect.Dis.-1987.- Vol.9.- P.790-794.
Mazoni A., Ferrarese M., Manfredi R., et al. Primary lymph node invasive aspergillosis // Infection.-1996.- Vol.24.-P.37-42.
Allo M.A., Miller J., Townscnd T., et al. Primary cutaneous aspergillosis associated with Hickman intravenous catheters // N.Eng.J.Med.-1987.- Vol.317.-P.1105-1108.
Walinsley S., Devi S., King S., et al. Invasive Aspergillus infections in a paediatric hospital: a ten year review //Pediatr.Infect.Dis.J.-1993.- Vol.12.-P.673-682.
Cunningham M., Yu V.I., Turner J., et al. Necrotizing otitis externa due to Aspergillus in an immunocompetent host // Arch. Otolaringol. Head Neck Surg.- 1988.- Vol.114.- P.554-556.
Bickley IS, Belts R.I., Parkins C.W. Atypical invasive external otitis з Aspergillus // Arch. Otolaringol. Head Neck Surg.- 1988.- Vol.114.- P.1024-1030.
Roney P., Barr C., Chun CH, et al. Endogenous Aspergillus endophthalmitis // Rev.Infect.Dis.-1986.- Vol.8- P.955-958.
Eraser R., Pare J., Pare P., et al. Diagnosis of disease of the chest. 3 Ed. W.B. Saunders: Philadelphia, 1998.
Kauffman C. Quandary про treatment of aspergillomas // Lancet.-1996.- Vol.347.-P.1640.
Tomec J. van Der Werf T. Latge J. et al. Serologic monitoring disease and treatment in a patient with pulmonary aspergilloma // Am.respir.Crit.care.Med.-1995.- Vol.151.-P.199-204.
Tomlinson J., Sahn S. Aspergilloma в sarcoid and tuberculosis // Chest.-1987.-Vol.92.-P.505-508.
Rosenberg M., Patterson R., Mintzer R., et al. Clinical and immunologicky criteria для diagnosis allergic brochopulmonary aspergillosis // Ann.Intern.Med.-1977.-Vol.86.-P.405-414.
McCarthy D.S., Simon G., Hargreave F.E.Радіологічні appearances в алергічній бронпоpulmonary aspergillosis // Clin.radiol.-1970.-Vol.21.-P.366-375.
Patterson R., Greenherger P.A., Radin., Roberts M. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: staging як для того, щоб управляти // Ann.Intern.Med.-1982.-Vol.96.-P.256-291.
Mroch S., Spock A.Аллергічна бронхоpulmonary aspergillosis в пацієнтів з cystic fibrosis //Chest.-1994.-Vol.105.-P.32-36.
Evans E.G.V., Barnes R.A.Зображення з Fungal Infections в critically ill. Design and production Blueprint. Зроблено як сервіс для медицини в Gilead Sciences.-2001.-P.22.
Richardson M.D., Kokki M. Theraupeutic Guidelines в Systemic Fungal Infections. 2d.ed.Current Med. Literature LTd.UK.-2001.-P.55.
Pagano L., Ricci P., Nosari A., et al.Недостатня вірш у pulmonary filamentous mycosis: підтверджений спричинення смерті в пацієнтів з гострою leukemia в haematological complete remisson: retrospective study і review of literature //Br.J.Haematol.-1995.- Vol.80.-P. -505.
Barst RJ, Prince A.S., Neu H. Aspergillus endocarditis in children: час report і review of the literature //Pediatrics.-1981.- Vol.68.- P.73-78.
Carrizosa J., Levison M.E., Lawrence T., et al. Cure of Aspergillus ustus endocarditis // Arch.Intern.Med.-1974.-Vol.133.-P.486-490.
Bogner JR, Luftl S., Middeke., et al. Successful drug therapy in Aspergillus endocarditis // Dtsch.Med.Wochenschr.-1990.- Vol.115.-P.1833-1837.
Khan Z.U., Gopalakrishnan G., al-Awadi K., et al. Renal aspergilloma due to Aspergillus flavus// Clin.Infect.Dis.-1995.- Vol.21.-P.210-212.
Jewkes J., Kay P.H., Paneth M., Citron K.M. Pulmonary aspergilloma: analysis prognosis in relation to haemoptysis and survey of treatment //Thorax.-1983.- Vol.38.-P.572-578.
Щоб звузити результати пошукової видачі, можна уточнити запит, вказавши поля, за якими здійснювати пошук. Список полів наведено вище. Наприклад:
Можна шукати по кількох полях одночасно:
Логічно оператори
За промовчанням використовується оператор AND.
Оператор ANDозначає, що документ повинен відповідати всім елементам групи:
дослідження розробка
Оператор ORозначає, що документ повинен відповідати одному з значень групи:
дослідження ORрозробка
Оператор NOTвиключає документи, що містять цей елемент:
дослідження NOTрозробка
Тип пошуку
При написанні запиту можна вказувати спосіб, яким фраза шукатиметься. Підтримується чотири методи: пошук з урахуванням морфології, без морфології, пошук префіксу, пошук фрази.
За замовчуванням пошук проводиться з урахуванням морфології.
Для пошуку без морфології перед словами у фразі достатньо поставити знак "долар":
$ дослідження $ розвитку
Для пошуку префікса потрібно поставити зірочку після запиту:
дослідження *
Для пошуку фрази потрібно укласти запит у подвійні лапки:
" дослідження та розробка "
Пошук по синонімах
Для включення в результати пошуку синонімів слова потрібно поставити ґрати #
перед словом або перед виразом у дужках.
У застосуванні одного слова йому буде знайдено до трьох синонімів.
У застосуванні до виразу у дужках до кожного слова буде додано синонім, якщо його знайшли.
Не поєднується з пошуком без морфології, пошуком за префіксом чи пошуком за фразою.
# дослідження
Угруповання
Для того, щоб згрупувати пошукові фрази, потрібно використовувати дужки. Це дозволяє керувати булевою логікою запиту.
Наприклад, необхідно скласти запит: знайти документи у яких автор Іванов чи Петров, і назва містить слова дослідження чи розробка:
Приблизний пошук слова
Для приблизного пошуку потрібно поставити тильду. ~ " в кінці слова з фрази. Наприклад:
бром ~
Під час пошуку будуть знайдені такі слова, як "бром", "ром", "пром" тощо.
Можна додатково вказати максимальну кількість можливих правок: 0, 1 або 2. Наприклад:
бром ~1
За замовчуванням допускається 2 редагування.
Критерій близькості
Для пошуку за критерієм близькості потрібно поставити тільду. ~ " в кінці фрази. Наприклад, для того, щоб знайти документи зі словами дослідження та розробка в межах 2 слів, використовуйте наступний запит:
" дослідження розробка "~2
Релевантність виразів
Для зміни релевантності окремих виразів у пошуку використовуйте знак " ^
" наприкінці висловлювання, після чого вкажіть рівень релевантності цього виразу стосовно іншим.
Чим вище рівень, тим більш релевантним є цей вираз.
Наприклад, у даному виразі слово "дослідження" вчетверо релевантніше слова "розробка":
дослідження ^4 розробка
За умовчанням рівень дорівнює 1. Допустимі значення - позитивне речове число.
Пошук в інтервалі
Для вказівки інтервалу, в якому має бути значення якогось поля, слід вказати в дужках граничні значення, розділені оператором TO.
Буде проведено лексикографічне сортування.
Такий запит поверне результати з автором, починаючи від Іванова і закінчуючи Петровим, але Іванов і Петров нічого очікувати включені у результат.
Для того, щоб увімкнути значення в інтервал, використовуйте квадратні дужки. Для виключення значення використовуйте фігурні дужки.
Анотація
Між патологічними шкірними процесами, психічним станом та порушеннями гепатобіліарної системи існує тісний клінічний та філогенетичний зв'язок. Наведено дослідження порівняльної ефективності системної протигрибкової монотерапії препаратом тербінафін та його комбінації з адеметіоніном, гепатопротектором з антидепресивною активністю, у хворих (n=108) з верифікованим діагнозом оніхомікозу, поєднаного із сверблячими дерматозами. Відзначено успішність застосування адеметіоніну з метою зниження ризику гепатотоксичності, нормалізації біохімічних показників та нервово-психічного статусу.
For citation:
Gerasimchuk E.V., Gladko V.V., Gerasimchuk M.Y. MEDICAL MYCOLOGY, PSYCHIATRY, HEPATOLOGY - ACTUAL INTERDISCIPLINARY CLINICAL PROBLEM, SOLUTION DEVELOPMENT, TREATMENT PECULIARITIES. The Russian Archives of Internal Medicine. 2016;6(6):68-71.
(In Russ.) https://doi.org/10.20514/2226-6704-2016-6-6-68-71
ISSN 2226-6704 (Print)
ISSN 2411-6564 (Online). J Bennett
- M . D.,
Bethesda (USA),
Національні інститути агресії та інфекційних захворювань, laboratory of clinic infectious diseases,
Clinical Mycology Section;
Chief M.A. Viviani
- M.D.,
Milan (Італія),
Universita degli Studi,
Microbiology & Virology, Section of Public Health, Associate Professor of the Department of Hygiene
V.I. Golubev- Ph.D.,
Pushchino (Russia),
All-Russian Collection of Microorganisms, Institute of biochemistry and physiology of microorganisms названий по G.K. Скріабін, head of the sector of yeast fungi, leading scientific researcher
B. Dupont- M.D., profesor;
Paris (France),
Institute Pasteur,
Unite de Mycologie,
Chef
K.P. Кашкін M.A. Viviani
academician of RAMS, profesor; Moscow (Russia),
Російська медична академія літературного навчання, основа ділового факультету іммунологія
A.S. Kolbin – M.D., profesor,
St. Petersburg (Russia),
First St. Petersburg State Medical
University named after acad. I.P. Павлов,
Голова регіональної фармацевтики та медичної інформації
V.I. Мазуров- M.D., професор, honored worker of science of RF, відповідний member of RAMS, academician of RAMS; chief scientific secretary of the Presidium of RAMS,
St. Petersburg (Russia);
St. Petersburg Health Committee,З hief Freelance Specialist;
Chief Scientific Adviser,
Голова департаменту медичної практики, хірургії, медичної допомоги та медичної допомоги
S.M. Озерська- Ph.D.,
Moscow (Russia),
Institute of Biochemistry and Physiology of Microorganisms, Russian Academy of Sciences, Head of the laboratory of filamentous fungi of "All-Russian Collection of Microorganisms"
I. Polachek- M.D. ,
Ein Kerem, Jerusalem (Israel),
Hadassah-Hebrew University Medical Center,
Департамент клінічної мікробіології та інфекційних захворювань,
Director of the laboratory
A.V. Samzov- M.D., professor,
St. Petersburg (Russia),
Military Medical Academy називається S.M. Kirov, Main dermatologist of Ministery of Defense of the Russian Federation, Head of the Department of Skin and Venereal Diseases
S.V. Sidorenko – M.D., profesor,
St. Petersburg (Russia),
Research Institute of Children's Infections, Head of the Department of Molecular Microbiology and Epidemiology;
Російська національна медична академія медицини N.I. Pirogov, Professor of Department of Clinical Pharmacology;
North-Western State Medical University називається I.I. Мечников,
Professor of Department of Medical Microbiology
HJ. Tietz- M.D., professor,
Berlin (Німеччина),
Institut für Pilzerkrankungen und Mikrobiologie,
Professor
O.G. Hurzilava M.A. Viviani
St. Petersburg (Russia),
North-Western State Medical University називається I.I. Мечников,
President,
Profesor of Department of Public Health, Economics and Health Management
V.A. Zinzerling- M.D., professor,
St. Petersburg (Russia),
Research Institute of Phthisiopulmonology,
Head of the laboratory of pathomorphology
F. Zhang –M.D. & Ph.D. , profesor,Harbin (China),
College of Basic Medical Science, Dean;
Wu Lien-Teh Institute, Executive Director,
Harbin Medical University,
Head of the
Department of Microbiology
MV. Shulgina- Ph.D.,
St. Petersburg (Russia),
North-Western State Medical University називається I.I. Мечников,
Депутат директора з наукової роботи, Professor of Department of Medical Microbiology
