Нові та перспективні лікарські препарати, що блокують ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Ліки від гіпертонії нового покоління: список препаратів Як вибрати ліки від гіпертонії нового покоління

зміст

Підвищений артеріальний тиск може призвести до ще більш небезпечних наслідків - розвитку інфаркту міокарда або ішемічної хвороби. Ті, хто страждають від гіпертонії (гіпертоніки), повинні постійно спостерігатися у лікаря і проходити профілактичне лікування. Для стабілізації тиску використовуються антигіпертензивні засоби. Їх підбирають з урахуванням тяжкості захворювання і наявності супутніх проблем зі здоров'ям.

Що таке гіпертонія

Артеріальна гіпертензія (АГ, гіпертонічна хвороба) - одна з найпоширеніших патологій серцево-судинної системи, що характеризується стабільним збільшенням артеріального тиску до 140/90 мм ртутного стовпчика або вище. Основними симптомами захворювання є:

, Яка не має чіткого взаємозв'язку з часом доби. Пацієнти описують її як тягар в потиличній частині, відчуття розпирання черепної коробки.
серцеві болі, Які в рівній мірі виникають при спокої і в стані стресу.
Порушення периферичного зору. Характеризується появою пелени, очної затуманеним, «мушками» перед очима.
, Набряклість повік або особи - додаткові симптоми гіпертензії.

Підвищення рівня артеріального тиску розвивається під впливом факторів зовнішнього або внутрішнього середовища, які провокують порушення роботи вазомоторной, серцево-судинної систем і гормональних механізмів, що відповідають за контроль артеріального тиску. До первинних факторів лікарі відносять спадкову схильність: якщо в роду хтось страждав від гіпертонії, ризик її розвитку у родичів значно зростає.

Ще однією причиною розвитку хвороби стають часті стреси, нервова робота, малорухливий спосіб життя. З безлічі провокуючих чинників експерти ВООЗ виділили ті, які частіше сприяють розвитку гіпертонії:

порушення обміну речовин в організмі і, як результат, - поява надлишкової маса тіла;
затяжна депресія, стреси, нервові перенапруження, пережиті трагедії;
черепно-мозкові травми - садна, забиті місця, аварії, переохолодження;
хронічні хвороби в стадії загострення - атеросклероз, цукровий діабет, ревматоїдний артрит, Подагра;
наслідки вірусних і інфекційних захворювань - менінгіт, гайморит, фарингіт;
вікові зміни в будові судин;
утворення холестеринових бляшок на стінках судин;
клімактеричний стан у жінок після 40 років;
шкідливі звички - куріння, вживання алкоголю, неправильне харчування.

лікування

Для успішної терапії важливо вчасно діагностувати захворювання і виявити причину його виникнення. При правильно організованій схемі лікування можна уникнути небезпечних ускладнень - тромбозу, аневризми, погіршення або втрати зору, інфаркту міокарда, інсульту, розвитку серцевої або ниркової недостатності. При виявленні незначного підвищення артеріального тиску лікар порекомендує налагодити правильне харчування, більше займатися спортом, відмовитися від шкідливих звичок. Артеріальну гіпертензію другого і третього ступеня лікують з приєднанням медикаментозної терапії.

Вибір лікарського засобу проводять відповідно до анамнезом пацієнта. Якщо у нього є запалення передміхурової залози, перевагу віддають альфа-блокаторів. Людям із серцевою недостатністю або порушеннями функцій лівого шлуночка, часто прописують інгібітори АПФ (інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту) і діуретики. При наявності больових відчуттів в області серця можуть призначатися Нітрогліцерин або Папазол. Вибором ліків займається тільки лікуючий лікар.

Препарати при підвищеному тиску

За підвищення артеріального тиску відповідають відразу кілька механізмів, тому деяким пацієнтам для досягнення стабільного контролю над АТ потрібні одночасно два або більше медикаментів. Щоб зменшити кількість прийнятих таблеток і знизити ризик розвитку побічних ефектів, були створені ліки від гіпертонії останнього покоління. Існує всього п'ять груп гіпотензивних засобів. Класифікація проводиться за складом і принципом дії таблеток на організм:

антагоністи рецепторів ангіотензину 2;
(Сечогінні) лікарські засоби;
антагоністи кальцію;
бета - адреноблокатори;
інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту.

Бета-блокатори

Це популярна група ліків від гіпертонії нового покоління, що володіють високою ефективністю і універсальністю. Гіпертензія може виникати від впливу катехоламінів (норадреналіну та адреналіну) на особливі рецептори, розташовані в серці - бета-адренорецептори. Такий вплив змушує серцевий м'яз скорочуватися швидше, а серце битися частіше, збільшуючи артеріальний тиск. Бета-блокатори зупиняють даний механізм, забезпечуючи стійкий гіпертензивний ефект.

Перший бета-блокатор був представлений світу в 1964 році, і багато лікарів назвали розробку одним з важливих подій в медицині. Згодом стали випускатися і інші засоби зі схожим принципом дії. Одні з них впливають на роботу всіх типів бета-блокатори, інші - на один з них. Залежно від цього бета-блокатори прийнято поділяти на три групи:

Першого покоління або неселективні медикаменти - блокують рецептори бета-1 і бета-2. До них відносяться:, Соталол, Тимолол,.

Другого покоління або селективні кошти - блокують роботу тільки бета-1 рецептора. Цю групу представляють: окспренолол, Метопролол, Есмолол, Атенолол, Бетаксолол, Доксазозин, Кандесартан,.

Медикаменти третього покоління з нейрогенним ефектом - впливають на регуляцію судинного тонусу. До їх числа відносяться: Колиндяни, Карведилол, Лабеталол, Небіволол,

діуретики

Сечогінні лікарські засоби - одна з найстаріших груп антигіпертензивних препаратів. Вперше її почали використовувати на початку 50-х років минулого століття, але діуретики не втратили популярність і в наші дні. Сьогодні сечогінні медикаменти для зниження артеріального тиску призначають в комбінації з іншими засобами (інгібіторами АПФ або сартанів).

Діуретики допомагають знизити рівень артеріального тиску за рахунок збільшення виведення нирками солі і рідин. Такий ефект впливу на організм призводить до зменшення навантаження на судини, сприяє їх розслабленню. Сучасні діуретики застосовуються в дуже низьких дозах, що не викликає значного сечогінного ефекту, вимивання великої кількості корисних речовин з організму. Гіпотензивну дію настає через 4-6 тижнів після початку лікування.

У фармакології налічується до чотирьох видів диуретических лікарських засобів, Але для лікування гіпертонії використовуються тільки три з них:

Тіазидні і споріднені - відносяться до засобів пролонгованої дії. Вони мають м'яку дію, майже не мають протипоказань. Мінус тиазидов в тому, що вони можуть знижувати рівень калію в крові, через що необхідно проводити оцінку стану пацієнта кожен місяць після початку прийому таблеток. Діуретики: Гипотиазид, Апо-Гідро, Діхлотіазід, Арифон, Индапамид,

петльові- призначаються тільки при діагностуванні високорезистентними гіпертонії. Вони швидко знижують АТ, але разом з цим сприяють втраті значної кількості іонів магнію і натрію, збільшують концентрацію сечової кислоти в крові. Петльові сечогінні - Діувер, Торасемід, Фуросемид.

калійзберігаючі - використовуються дуже рідко, тому що збільшують ризик розвитку гіперкаліємії. До них відносяться: Верошпирон, Спіронолактон, Альдактон.

Сартана

Блокатори рецепторів ангіотензину 2 - одна з найновіших груп гіпотензивних медикаментів. По механізму впливу вони схожі на інгібітори АПФ. Активні компоненти сартанів блокують останній рівень ренінангіотензинової системи, перешкоджаючи взаємодії її рецепторів з клітинами людського організму. В результаті такої роботи ангіотензин звужує судини, при цьому скорочується секреція вазопресину і альдостерону (гормонів, що сприяють накопиченню рідини в тканинах).

Все Сартана діють тривало, гіпотензивний ефект триває протягом 24 годин. При регулярному прийомі блокаторів ангіотензину 2 рівень артеріального тиску не знижується нижче допустимих значень. Варто знати, що це не таблетки від високого тиску швидкої дії. Стійке зниження АТ починає проявлятися через 2-4 тижні після початку лікування і посилюється до 8 тижня терапії. Перелік сартанів:

(Диметикон);
олмесартан;
Фімасартан;
валсартан;
альдостерон;
Кардосал.

інгібітори АПФ

це фармацевтичні препарати, Які призначаються при підвищеному артеріальному тиску на тлі серцевої недостатності, цукрового діабету, захворюваннях нирок. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) змінюють баланс біологічно активних компонентів крові на користь судинорозширювальних речовин, завдяки чому тиск знижується.

Гіпотензивну дію інгібіторів АПФ може зменшуватися при одночасному вживанні нестероїдних протизапальних засобів. За хімічною будовою інгібітори АПФ поділяються на три групи:

сульфгідрильні- діють невеликий проміжок часу. Це АПФ: Зофеноприл, Каптоприл, Лотензін, Капотен.

карбоксильні- відрізняються середньою тривалістю дії. До цієї групи належать:, Еналаприл, Хорта, Квінаприл, Периндоприл.

Фосфінільние- володіють пролонгованим ефектом. Ця група включає: Фозиноприл, Раміприл, Периндоприл.

інгібітори кальцію

Інша назва цих препаратів - блокатори кальцієвих каналів. Дана група використовується переважно в комплексному лікуванні гіпертонії. Вони підходять для тих пацієнтів, у яких є багато протипоказань до використання інших засобів від гіпертонії нового покоління. Інгібітори кальцію можуть призначатися вагітним жінкам, літнім людям, пацієнтам із серцевою недостатністю.

Основний принцип дії блокаторів кальцієвих каналів - розширення судин за рахунок створення перешкод для проникнення іонів кальцію всередину м'язових клітин. Інгібітори умовно розділені на три групи: ніфедипіну (дигідропіридини), дилтіазему (бензотіазепіну), верапамілу (фенілалкіламіну). Для зниження артеріального тиску частіше призначають ніфедіпінового групу. Медикаменти, що входять до неї, розділені на підвиди:

першого покоління - Кальцігард ретард, Кордафлекс ретард, Нифекард, Нифедипин.

Кошти другого покоління -, Нікардипін, Пленділ.

Медикаменти третього класу -, Амловас, Калчек, Норваск.

четвертого покоління - Цілнідіпін, Дуокард (при гіпертонії призначаються дуже рідко).

Ліки від тиску останнього покоління

Більшість представників вищезгаданого списку випускається у вигляді таблеток для перорального застосування. Виняток становить тільки один бета-блокатор - Лабеталол, який надходить на прилавки у вигляді порошку або розчину для внутрішньовенного введення. Є й інші медикаменти, вироблені в вигляді ін'єкцій (наприклад, Нитропруссид натрію, нітрати), але вони не належать до категорії сучасних лікарських засобів використовуються виключно для усунення гіпертонічної кризи.

Сучасні препарати від тиску в таблетках допоможуть позбутися не тільки від перепадів артеріального тиску, а й поліпшать роботу серцево-судинної системи, центральної нервової системи і нирок. Інші переваги, якими володіють нові медикаменти:

На відміну від засобів системної дії, сучасні таблетки від гіпертензії здатні знизити гіпертрофію лівого шлуночка.
Роблять виборчу дію на організм, за рахунок чого їх добре переносять люди похилого віку.
Чи не знижують працездатність і сексуальну активність пацієнтів.
Щадно відносяться до нервової системи. Багато засобів містять бензодиазепин, який допомагає боротися з депресивними станами, стресами, нервовими розладами.

Блокатори кальцієвих каналів

Кальцігард ретард - нові ліки від гіпертонії з уповільненим вивільненням діючої речовини. Препарат має високу ліпофільність, завдяки чому надає тривалий вплив. активним компонентом таблеток є ніфедипін. Допоміжні компоненти - крохмаль, стеарат магнію, натрію лаурилсульфат, поліетиленгліколь, стеаринова кислота.

Кальцігард ретард діє дуже м'яко, завдяки чому може використовуватися для постійного лікування гіпертонії, при стабільної стенокардії, Хвороби Рейно. Фармакологічні властивості таблеток полягають в повільному розширенні судин, за рахунок чого Кальцігард має менше побічних ефектів, ніж чистий Нифедипин. Серед негативних реакцій можлива поява:

тахікардії;
периферичних набряків;
головного болю;
запаморочення;
сонливості;
нудоти;
запору;
алергічної реакції;
міалгії;
гіперглікемії.

Кальцігард ретард приймають всередину під час або після прийому їжі, середня доза становить 1 таблетка 2 рази на добу. З обережністю ці ліки призначають при вагітності. Категорично заборонено лікування таблетками при:

підвищеної чутливості до ніфедипіну;
гіпотензії;
колапсі;
нестабільної стенокардії;
вираженої серцевої недостатності;
гострій стадії інфаркту міокарда;
вираженому аортальному стенозі.

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

Яскравий представник цієї групи - препарат Диротон. Ліки від гіпертонії нового покоління підходить навіть для лікування пацієнтів, у яких високий артеріальний тиск поєднується із захворюваннями печінки, у засоби мінімум протипоказань і побічних ефектів. Діюча речовина Диротона - лізиноприл. Допоміжні компоненти - стеарат магнію, тальк, кукурудзяний крохмаль, гідрофосфатдигідрат кальцію, маніт.

Засіб має пролонговану дію, тому приймати його необхідно раз на добу в ранкові години до або після їди. Основними показаннями для використання служать:

артеріальна гіпертензія (для монотерапії або комбінованого лікування);
хронічна серцева недостатність;
гострий інфаркт міокарда;
нефропатія на тлі діабету.

З обережністю Диротон комбінують з калійвмісними діуретиками і замінниками солі. Категоричні протипоказання: ангіоневротичний набряк в анамнезі, вік до 18 років, гіперчутливість до компонентів таблеток, спадковий набряк Квінке. З побічних ефектів можуть виникнути:

запаморочення;
головний біль;
слабкість;
діарея;
нудота з блювотою;
гіпотензія;
біль у грудях;
шкірний висип.

Бета-блокатори

Один з представників цієї групи - сучасні ліки від тиску нового покоління Лабеталол. Медикамент відноситься до гібридних блокаторів, одночасно впливає на бета- і альфа-рецептори. Застосовують Лабеталол для постійного лікування гіпертонії, феохромоцитом, прееклампсії і для купірування гіпертонічного кризу. На відміну від селективних препаратів нового покоління він дає миттєвий антигіпертензивний ефект. Спосіб дозування і тривалість лікування підбирається індивідуально. Середня дозування становить 100 мг 2-3 рази на день під час їжі.

З ліків від гіпертонії нового покоління селективного дії окремо можна виділити Небіволол. Випускається у вигляді таблеток, вкритих оболонкою. Крім антигіпертензивного ефекту медікаментобладает судинорозширювальними властивостями за рахунок посилення вироблення оксиду азоту в стінках судин. Небіволол приймають перорально по 5 мг один раз на добу незалежно від прийому їжі. Препарат не підвищує рівень глюкози і ліпідів, практично не впливає на частоту серцевих скорочень.

Всі бета-блокатори з обережністю призначаються пацієнтам з цукровим діабетом, міастенією, брадикардією, при зниженому артеріальному тиску. Категоричні протипоказання - бронхіальна астма, Обструктивні хвороби легенів, важкі облитерирующие хвороби кровоносних артерій, нестабільна серцева недостатність, атріовентрикулярна блокада 2 і 3 ступеня. З побічних ефектів можуть спостерігатися:

головний біль;
безсоння (як наслідок недостатнього вироблення мелатоніну);
еректильна дисфункція;
бронхоспазм;
диспепсичні явища;
підвищена стомлюваність;
набряки.

Блокатори рецепторів ангіотензину 2

- характерний представник групи сартанів. Випускається препарат у вигляді круглих таблеток білого або майже білого кольору. Активним компонентом виступає азілсартана медоксоміл калію. Як допоміжні компоненти в складі ліки присутні: манітол, гідроксид натрію, гипролоза, мікрокристалічна целюлоза, фумарова кислота, стеарат магнію.

Антигіпертензивний ефект азілсартана розвивається протягом перших днів, досягаючи надзвичайно терапевтичної дії через 30 днів після початку лікування. Зниження рівня артеріального тиску відбувається через кілька годин після прийому внутрішньо одноразової дози і зберігається протягом доби. Таблетки можна приймати в будь-який час доби, навіть натщесерце. Рекомендована початкова доза - 40 мг.

З обережністю препарат призначається при аритмії, тяжкою хронічною серцевою, печінковою або нирковою недостатністю, при двосторонньому стенозі ниркових артерій, пацієнтам старше 75 років. До абсолютних протипоказань відносяться:

вагітність;
індивідуальна непереносимість компонентів;
вік до 18 років;
цукровий діабет;
тяжкі порушення функцій печінки.

Едарбі призначається для лікування есенціальної гіпертензії. Препарат добре переноситься пацієнтами, але в рідкісних випадках можуть виникнути побічні ефекти:

пришвидшене серцебиття;
запаморочення;
діарея;
висип;
підвищена стомлюваність;
набряклість м'яких тканин;
виражене зниження артеріального тиску;
підвищення активності креатинкінази;
ангіоневротичнийнабряк.

Прямі інгібітори реніну

Аліскірен - маловідоме ліки від гіпертонії нового покоління. Препарат відноситься до селективних інгібіторів реніну, що володіє вираженою активністю. Аліскірен пригнічує взаємодію реніну з ангіотензіногеном першої та другої групи, завдяки чому спостерігається зниження артеріального тиску. Препарат ніколи не використовується для монотерапії, а тільки як підтримує засіб при лікуванні вираженої гіпертензії.

Аліскірен призначається з обережністю при стенозі ниркових артерій, цукровому діабеті, після трансплантації нирки. Категорично заборонено використовувати дані ліки нового покоління людям з гіперчутливістю до складу, з тяжкою печінковою недостатністю, при нефротичному синдромі, вагітності або лактації, дітям до 18 років. До списку побічних ефектів належать:

сухий кашель;
шкірний висип;
діарея;
підвищення рівня калію;
головний біль.

Ціна

Всі препарати можна купити в аптеці, інтернет-магазині або замовити через каталог у офіційного виробника. Вартість серцевих препаратів від тиску буде залежати від вашого регіону проживання, країни-виробника препарату, ціноутворення в аптеці. Зразкові ціни на антигіпертензивні препарати в Москві:

Назва ліки нового покоління	Орієнтовна вартість, рублі
Інгібітори АПФ:
Парнавел
моноприл

Реніпріл
Ампрілан
Зокардіс


Блокатори кальцієвих каналів:

кордафен


Блокатори рецепторів ангіотензину 2:


Вальсакор
Апровель

Як вибрати ліки від гіпертонії нового покоління

Активну участь пацієнта в процесі лікування значно підвищує шанси на одужання, особливо якщо людина розуміє: які препарати йому прописані, як вони діють, чому необхідно пити таблетки. Грамотне лікування обов'язково має відбуватися під контролем лікаря, він же і повинен займатися підбором кращих ліків від тиску нового покоління. Не варто слухати, що говорять сусіди або повністю покладатися на відгуки користувачів у світовій мережі. Самолікування може не тільки погіршити ситуацію, а й призвести до розвитку важких ускладнень.

Без побічних ефектів

Ліків від гіпертензії нового покоління, у яких в інструкції по застосуванню повністю відсутня список побічних ефектів, не існує. При цьому варто розуміти, що далеко не у всіх пацієнтів можуть виникати будь-які негативні реакції навіть після прийому сильнодіючих препаратів. Якщо ви все ж вирішили максимально захистити організм від появи побічних ефектів, варто звернути увагу на ліки на рослинній основі, але чекати від них миттєвого результату годі й говорити.

У медичній практиці гомеопатичні ліки призначаються тільки при комплексному лікуванні як біологічно активні добавки до їжі. Деякі з них, крім здатності знижувати артеріальний тиск, мають ряд інших корисних властивостей: Стимулюють імунітет, очищають організм від шлаків і токсинів, здатні розріджувати згустки крові. До популярних гомеопатичним засобам ставляться:

Гіперстабіл;
Голубітокс;
Кардімап;
Нормолайф (Нормаліф).

Таблетки швидкої дії

при різких скачках АТ в кілька разів збільшується навантаження на серце і судини, спостерігається недостатній приплив кисню і крові до тканин внутрішніх органів, через що погіршується стан пацієнта. Допоможуть заспокоїтися прості ліки - настоянка валеріани, Собача. Для нормалізації тиску використовують такі швидкодіючі ліки нового покоління:

Каптропіл;

слабкі таблетки

До цієї групи препаратів можна віднести ліки, які мають здатність поступово накопичуватися в організмі і починати активно діяти через деякий час після початку лікування. З діуретиків слабкої дії виділяють Верошпирон. Він допомагає знизити артеріальний тиск, але при цьому не виводить калій з організму. Слабкими гіпотензивними властивостями володіють:

лацидипін;
лерканідипін;

сильні таблетки

Самий сильнодіючий препарат при гіпертонії - Клофелін, але відпускається він тільки за рецептом лікаря. Прості, але ефективні препарати повинні не тільки нормалізувати тиск, але запобігати появі нових стрибків артеріального тиску і не допускати розвитку ускладнень. Є кілька таких препаратів, які добре зарекомендували себе, якщо вірити відгуками пацієнтів:

НОЛІПРЕЛ;
метилдофа;

Ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) Регулює артеріальний тиск, а також натрієвий і водний гомеостаз.

ренін синтезується спеціалізованими гладком'язовими клітинами в стінці приносить артеріоли ниркового клубочка (юкстагломерулярного апарату). Викид реніну може бути обумовлений падінням ниркового перфузійного тиску і симпатичної активацією p-адреноблокатори в юкстагломерулярних клітинах.

Як тільки ренін потрапляє в кров, він розщеплює синтезується в печінці ангиотензиноген до декапептиду ангіотензину I. АПФ, в свою чергу, перетворює ангіотензин II в біологічно активний ангіотензин II.

АПФ, Що циркулює в плазмі, локалізується на поверхні ендотеліальних клітин. Це неспецифічна пептідаза, здатна отщеплять С-термінальні дипептиди від різноманітних пептидів (діпептіділкарбоксіпептідаза). Таким чином, АПФ допомагає инактивировать кініни, наприклад брадикінін.

ангіотензин II може активувати два різних рецептора (АТ 1 і АТ 2), пов'язаних з G-білками. Найбільш значуще дію, яке ангіотензин II надає на серцево-судинну систему, опосередковано АТ 1 рецепторами. Ангіотензин II підвищує артеріальний тиск різними способами:
1) звуженням судин як артеріального, так і венозного русла;
2) стимуляцією секреції альдостерону, що призводить до збільшення ниркової реабсорбції NaCl і води, а отже, і до збільшення ОЦК;
3) центральним підвищенням тонусу симпатичної нервової системи, а на периферії - посиленим виділенням і дією норадреналіну. Тривале підвищення рівня ангіотензину II може привести до гіпертрофії м'язових клітин серця і артерій і збільшення кількості сполучної тканини (Фіброз).

а) інгібітори АПФ, Такі як каптоприл і еналаприл, займають активний центр цього ферменту, конкурентно пригнічуючи розщеплення ангіотензину I. Ці препарати застосовуються при гіпертензії і хронічній серцевій недостатності. Зниження підвищеного АТ зумовлено головним чином зменшенням утворення ангіотензину II. Також свій внесок може вносити ослаблення розпаду кінінів, надають судинорозширювальну дію.

при застійної серцевої недостатності після застосування підвищується хвилинний об'єм серця, т. к. внаслідок падіння периферичного опору зменшується післянавантаження шлуночків. Зменшується венозний застій (призначе-грузка), знижується секреція альдостерону і тонус венозних ємнісних судин.

Побічні ефекти. Якщо активація РААС обумовлена \u200b\u200bвтратою електролітів і води (в результаті лікування сечогінними препаратами, серцевої недостатності або стенозу ниркової артерії), прийом інгібіторів АПФ спочатку може викликати надмірне падіння артеріального тиску. Досить часто спостерігається такий побічний ефект, Як сухий кашель (10%), причиною якого може бути зниження інактивації кінінів в слизовій оболонці бронхів.

комбінація інгібіторів АПФ з калійзберігаючимидіуретиками може призводити до гіперкаліємії. У більшості випадків інгібітори АПФ добре переносяться і дають хороший терапевтичний ефект.

До нових аналогам даних препаратів відносяться лізиноприл, раміпріл.квінапріл, фозиноприл і беназеприл.

б) Антагоністи АТ 1-рецепторів ангіотензину II (« сартана»). Блокада АТ 1-рецепторів антагоністами пригнічує активність ангіотензину II. Першим препаратом в групі «сартанів» був лозартан, незабаром були розроблені аналоги. До них відносяться кандесартан, епросартан, олменсартан, телмесартан і валсартан. Основні (гіпотензивні) ефекти і побічна дія такі ж, як у інгібіторів АПФ. Однак «Сартана» не викликають сухий кашель, т. К. Не пригнічує розпад кінінів.

в) інгібітор реніну. З 2007 р на ринку з'явився прямий інгібітор реніну (аліскірен), який можна використовувати для лікування гіпертензії. Цей препарат погано всмоктується після прийому всередину (біодоступність 3%) і дуже повільно виводиться (період напіврозпаду 40 год). Спектр його дії аналогічний антагоністів АТ 1-рецепторів.

Ренін-ангіотензин-альдостеронової системи грає ключову роль в регуляції рівня артеріального тиску і водно-електролітного балансу. Прямий інгібітор реніну - аліскірен, зменшуючи активність реніну плазми, надає кардіо- та нефропротекторний ефекти. Антигіпертензивний ефект не залежить від статі, раси, віку, індексу маси тіла. Антигіпертензивний ефект аліскірен і інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, блокаторів рецепторів ангіотензину II, антагоністів кальцію можна порівняти. Аліскірен ефективний у пацієнтів з ожирінням, цукровим діабетом, порушенням функції нирок і метаболічним синдромом.

Direct renin inhibitors - aliskiren in the treatment of arterial hypertension

Renin-angiotensin-aldosterone system plays a key role in the regulation of blood pressure and fluid and electrolyte balance. Direct renin inhibitor - aliskiren, decreasing plasma renin activity, providing cardio- and nephroprotective effects. Antihypertensive effect is independent of gender, race, age, body mass index. Antihypertensive effect of aliskiren and the angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers, calcium antagonists is comparable. Aliskiren is effective in patients with obesity, diabetes, renal dysfunction and metabolic syndrome.

В ході вивчення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) були розроблені підходи щодо регулювання її фармакологічної активності. Перший компонент РААС - ренін був ідентифікований 110 років тому. Надалі було показано його значення в регуляції активності РААС при патологічних станах, що стало основою для розробки прямих інгібіторів реніну (ПІР). РААС грає ключову роль в регуляції рівня артеріального тиску (АТ) і водно-електролітного балансу. Підвищення активності РААС відіграє велику роль у формуванні і прогресуванні артеріальної гіпертензії (АГ), хронічної серцевої недостатності (ХСН), хронічних захворюваннях нирок, системному атеросклерозі. ААС безпосередньо бере участь в процесах росту і диференціювання тканин, модуляції процесів запалення та апоптозу, а також потенциации синтезу і секреції цілого ряду нейрогуморальних субстанцій. Основні ефекти РААС реалізуються через ангіотензин ІІ (АТІІ) за допомогою стимуляції специфічних рецепторів. Активація рецепторів ангіотензину підтипу 1 (АТ 1) призводить до вазоконстрикції, стимулює вивільнення вазопресину, альдостерону, ендотеліну, норадреналіну. Фізіологічна роль інших підтипів рецепторів ангіотензину (АТ3, АТ4 і АТС) продовжує вивчатися. АТІІ сприяє накопиченню генового матриксу, продукції цитокінів, адгезивних молекул, активації внутрішньоклітинної сигнальної системи, підвищенню експресії генів фетального фенотипу, грає велику роль в ремоделюванні міокарда і гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ), АТІІ бере участь в процесах ремоделювання артерій, інтенсифікації оксидантного стресу та апоптозу, сприяє формуванню та прогресуванню АГ, ХСН, атеросклеротичного пошкодження судин, діабетичної і недіабетичної нефропатії, ангіопатії при цукровому діабеті (ЦД), еклампсії вагітних, хвороби Альцгеймера. Прогресування кардіоваскулярних захворювань не залежить від вазопресорного ефекту АТІІ.

Секреція реніну є першим етапом у підвищенні синтезу АТІ, АТІІ і інших продуктів каскаду РААС. Реалізація наступних ефектів РААС модулюється впливом реніну на специфічні рецептори, індукуючи збільшення АТІІ.

До недавнього часу існували такі інгібітори ААС - інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) і блокатори рецепторів АТII (БРА). Механізм дії іАПФ наступний: пригнічується активність АПФ, що призводить до зменшення ефектів АТII і уповільнення деградації вазопрессоров (брадикініну і простагландину Е2). БРА конкурентно інгібують рецептори АТII і зменшують ефекти АТII. Рецептори до реніну і прореніна розташовані на поверхні клітини. Активація ренином клітинного сигнального шляху призводить до фіброзу і клітинної гіпертрофії. В останні роки контроль за активністю РААС здійснювався шляхом обмеження продукції АТІІ, блокади рецепторів АТІІ і альдостерону, завдяки обмеженню секреції реніну, переважно шляхом використання β-адреноблокаторів. Численні дослідження показали, що адекватне зниження активності РААС за допомогою іАПФ, БРА або альдостерону швидше постулюється, ніж реально досягається, так як розвивається феномен «вислизання» антигіпертензивного і органопротекторного ефектів блокаторів РААС при їх тривалому застосуванні. Для подолання зазначеного феномена використовуються комбінації іАПФ + БРА, іАПФ + β-адреноблокатор, іАПФ + спіронолактон. Поява ПІР розглядається як спосіб досягнення більш повного контролю активності РААС і подолання феномен «вислизання».

Перші ПІР синтезовані в 70-х роках ХХ століття, але першим препаратом, придатним для прийому всередину, став аліскірен (А). А., зв'язуючись з активною частиною молекули-мішені, запобігає її взаємодія з ангіотензіногеном. Зменшуючи активність реніну плазми (АРП), А. надає кардіо- та нефропротекторний ефекти. Інгібітори ААС стимулюють АРП, в результаті спостерігаються такі ефекти: вазоконстрикція в клубочку, запалення, фіброз (нирки); гіпертрофія, фіброз, вазоконстрикция (серце); гіперплазія, гіпертрофія, запалення, окислення ліпідів, фіброз (судини); вазоконстрикция (мозок). А. діє в точці активації РААС і зменшує АРП. На відміну від іАПФ і БРА, А зменшує рівень АТI, АII і АРП. Ренін володіє ферментативної, а також рецептор-опосередкованої активністю.

Фармакокінетика А. Клінічні дослідження показали, що переносимість А порівнянна з плацебо. Тривалість дії цього препарату перевищує 24 години, а ниркова вазодилатація може зберігатися до 48 годин. Період напіввиведення А становить приблизно 40 годин, що забезпечує одноразовий прийом на добу. Рекомендована стартова доза А становить 150 мг з подальшим збільшенням до 300 мг. Фармакокінетичні характеристики А чи не залежать від глікемії натщесерце і концентрації в плазмі крові гліколізірованного гемоглобіну. Елімінація препарату здійснюється в незміненому вигляді з жовчю, екскреція з сечею становить<1%. Исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РААС и дозозависимому предотвращению повышения уровня АД . Полный антигипертензивный эффект наступает через 2 недели и не зависит от пола, расы, возраста, индекса массы тела. А обладает минимальным риском лекарственных взаимодействий, не требует коррекции дозы при хронической почечной недостаточности (ХПН), при поражении печени. Добавление А к ловастатину, атенололу, варфарину, фуросемиду, дигоксину, целекоксибу, гидрохлоротиазиду (ГХТЗ), рамиприлу, валсартану, метформину и амлодипину не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции А. Совместное его применение с аторвастатином приводило к 50% увеличению Cmax (максимальная концентрацию препарата) и AUC (площадь под кривой «концентрация - время») после приема нескольких доз. Совместное применение 200 мг кетоконазола 2 раза в день с А приводило к 80% увеличению уровня А в плазме. При совместном применении А с фуросемидом AUC и Cmax фуросемида снижались на 30 и 50% соответственно . Не требуется коррекции дозы А у пациентов с ХПН. У пациентов с ХПН отмечается умеренное (~двухкратное) увеличение экспозиции А, но оно не коррелировало с тяжестью поражения почек и клиренсом креатинина. Клиренс А составлял 60–70 % у здоровых. Почечный клиренс А уменьшался с увеличением тяжести поражения почек. Поскольку поражение почек оказывает только умеренное влияние на экспозицию А, то коррекция дозы А, скорее всего, не требуется у пациентов с гипертензией и поражением почек. Не требуется коррекции дозы А и у пациентов поражением печени. Не было отмечено достоверной корреляции между экспозицией А и тяжестью поражения печени. А способен осуществлять блокаду РААС, что приводит к снижению сосудистого тонуса и системного АД. Однако препарат не лишен и негативных качеств, связанных с феноменом «ускользания», что характерно для всех лекарственных средств, блокирующих активность РААС. Снижение эффективности А вследствие восстановления секреции ренина или наличия синдрома отмены не подтверждается клиническими наблюдениями .

Антигіпертензивна ефективність А. АРП - показник, необхідний не тільки для діагностики рідко зустрічаються вторинних форм АГ (реноваскулярной). Клінічне і прогностичне значення АРП полягає в наступному: показник підвищується при АГ в поєднанні з іншими факторами ризику (чоловіча стать, куріння, СД 2-го типу, ожиріння (Ож.), Метаболічний синдром) і при наявності ураження органів мішеней (ПОМ) ( стійке зниження швидкості клубочкової фільтрації); зростання АРП реніну буває ятрогенним, спровокованим іАПФ і / або діуретиків (петльові, тіазидові), що обумовлюють ниркові втрати натрію: при цьому спостерігається подальша активація РААС, що призводить до втрати контролю над АТ і прогресування ХСН; збільшення АРП завжди привертає до поглиблення ПОМ і потенційно фатальних серцево-судинних ускладнень (ССО) і ниркових ускладнень; підвищена АРП - самостійний фактор для фармакологічного впливу ПІР, що дозволяє домогтися зниження АТ і гальмування прогресування ПОМ. А. може претендувати на роль ефективного антигіпертензивного препарату в режимі монотерапії і в комбінаціях з іншими препаратами. Показаннями до застосування ПІР є: гіперреніновие варіанти АГ, нормореніновие АГ, при яких прореніна і опосередкована активація проренінових рецепторів призводить до деструкції тканин. ПІР показані не тільки при реноваскулярной АГ і ХСН, а й при збільшеною плазмової концентрації прореніна (АГ з гіперактивацією симпатичної нервової системи, метаболічний синдром, СД 2-го типу, менопауза).

Монотерапія А. забезпечує дозозалежне зниження діастолічного АТ (ДАТ) і систолічного артеріального тиску (САТ) у пацієнтів з м'якою та помірною АГ. Оцінка ефективності та безпеки А. у 672 хворих АГ I-II ступенів (ст.) В 8-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні виявило дозозалежне зниження САТ і ДАТ. Антигіпертензивна дія А зберігалося протягом двох тижнів після його відміни; А добре переносився; частота небажаних явищ не відрізнялася від плацебо. А - торгова назва расілез (Р) - в дозі 150 мг знижує САД на 13 мм рт. ст., а ДАТ на 10,3 мм рт. ст., а в дозі 300 мг знижує САД від 15 до 22 мм рт. ст. (В залежності від ст. АГ), а ДАТ - на 11 мм рт. ст. А забезпечує контроль АТ в ранній ранковий період. Після скасування А не виникає феномена «рикошету». Об'єднаний аналіз клінічних досліджень, що включали 8481 хворого. отримували монотерапію А чи плацебо, показав, що одноразовий прийом А в дозі 150 або 300 мг / сут., обумовлював зниження САД на 12,5 і 15,2 мм рт. ст. відповідно, в порівнянні зі зниженням на 5,9 мм рт. ст. у пацієнтів, які отримували плацебо (p<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте А у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено. При применении иАПФ увеличиваются концентрации проренина и АРП (снижается эффективность иАПФ). При увеличении дозы иАПФ достоверно нарастает АРП и плазменная концентрация АТI . Исследование А в сравнении с иАПФ у пациентов с мягкой и умеренной АГ установило следующее: А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия). А ± гидрохлортиазид (ГХТЗ) достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл ± ГХТЗ через 26 недель лечения. А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия) у пациентов с АГ II ст. Терапия А обеспечивает достоверно лучший контроль АД по сравнению с рамиприлом. САД и ДАД возвращаются к исходному уровню более быстро после отмены рамиприла, чем после отмены А. Сравнение гипотензивной эффективности А, ирбесартана и рамиприла после пропущенной дозы показало следующее: после пропущенной дозы достигнутое снижение АД было достоверно больше в группе А., чем в группе рамиприла . Достоверно больший процент снижения АД поддерживается после пропущенной дозы А по сравнению с ирбесартаном или рамиприлом. Возвращение к исходному АД происходит более плавно после отмены А., чем рамиприла. А. и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию АТП, но в отличие от А прием эналаприла приводил к более чем 15-кратному росту АРП. В условиях низкосолевой диеты индуцированная А органная (в частности, почечная) вазодилатация может сохраняться до 48 часов. Провоцировать подъем АРП могут препараты, стимулирующие натрийурез (тиазидовые и петлевые диуретики). Назначение А. в этой ситуации один из наиболее действенных подходов к устранению реактивного повышения АРП при комбинации с иАПФ и тиазидовым диуретиком.

У 2009 р опубліковані результати мультицентрового контрольованого клінічного дослідження, в якому у 1124 хворих АГ порівнювали ефективність А і ГХТЗ (початкова антигіпертензивна терапія); при необхідності до цих препаратів приєднували амлодипін. До завершення періоду монотерапії (12-й тиждень) стало ясно, що А призводить до більш вираженого зниження артеріального тиску, ніж ГХТЗ (-17,4 / -12,2 мм рт. Ст. Проти -14,7 / -10,3 мм рт. ст., р<0,001). Эти результаты важны, поскольку большинство пациентов, страдающих АГ, исходно нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии важна у пациентов с Ож. при этом у А имеются дополнительные преимущества . Больные с Ож, у которых полная (25 мг/сут) доза ГХТЗ не приводила к снижению АД, были рандомизированы на группы, которым назначали амлодипин + ГХТЗ (10/25 мг/сут), ирбесартан + ГХТЗ (300/25 мг/сут) и А. + ГХТЗ (300/25 мг/сут). По мере нарастания ст. Ож антигипертензивная эффективность схем лечения (БРА + ГХТЗ, антагонист кальция + ГХТЗ) снижается. В группе с Ож. III ст. (ИМТ≥40 кг/м 2) только у 50% удалось достичь целевого АД с помощью ирбесартана + ГХТЗ, у 43,8% - с помощью амлодипина + ГХТЗ и лишь у 16,7% - с помощью ГХТЗ. При менее выраженном (I–II ст.) Ож более чем у 40% пациентов, получавших БРА + ГХТЗ или амлодипин + ГХТЗ, и более чем у 60% больных, принимавших только ГХТЗ, целевое АД не было достигнуто. В группе пациентов с Ож. I-II ст., получавших А. + ГХТЗ, целевого АД достигли 56,7% больных, а с Ож. III ст. - 68,8%. АГ, сочетающаяся с Ож, часто ассоциируется с увеличением активности РААС и трудно корригируется, поэтому в таких случаях может быть назначен А.

Встановлено здатність А. знижувати артеріальний тиск і зменшувати альбуминурию. У дослідженні AVOID у 599 хворих на діабетичну нефропатію з АГ оцінювали вплив комбінації максимальних доз лозартану та А на альбуминурию (по співвідношенню альбумін / креатинін сечі). Приєднання А (300 мг / добу) до лозартану (100 мг / добу) супроводжувалося достовірним зменшенням співвідношення альбумін / креатинін сечі на 20% в групі в цілому (100%), а у 24,7% - на 50% і більше. У групі лозартан + плацебо, зменшення співвідношення альбумін / креатинін сечі на 50% і більше досягнуто тільки у 12,5% пацієнтів (р<0,001). ПИР могут уменьшить альбуминурию как в режиме монотерапии, так и при комбинации с БРА, позволяющей достичь оптимальной ст. блокады РААС, обеспечивающей устранение генерализованной и локально-почечной дисфункции эндотелия.

А при комбінованої терапії АГ. У пацієнтів з м'якою та помірною АГ без і з Ож. А. + ГХТЗ забезпечують достовірне зниження ДАТ і САТ. Більша кількість пацієнтів досягають контролю артеріального тиску з комбінацією А + ГХТЗ, ніж при використанні інших комбінацій з ГХТЗ. У пацієнтів з АГ і СД А + рамиприл достовірно краще знижують АТ, ніж обидва компонента монотерапії. А забезпечує достовірно кращий контроль артеріального тиску, ніж раміприл. У пацієнтів з м'якою та помірною АГ А + валсартан достовірно краще знижують АТ, ніж обидва компонента монотерапії. А достовірно знижує артеріальний тиск при комбінуванні з амлодипіном в дозі 5 мг / сут. А збільшує рівень контролю артеріального тиску в порівнянні з амлодипіном в дозі 5 мг / сут. А. ± ГХТЗ ефективні при довгостроковій терапії АГ. А + валсартан ± ГХТЗ забезпечують довгострокову гіпотензивну ефективність (проміжний аналіз 6 місяців терапії).

У 2009 р опубліковано дизайн дослідження ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints) (частина програми ASPIRE HIGHER), в якому вивчається вплив подвійний блокади РААС за допомогою комбінації А і стандартної терапії (іАПФ або БРА) у хворих на ЦД 2-го типу з високим ризиком ССО і ниркових ускладнень, частково зумовлених зростанням АРП. Первинна мета даного дослідження полягає в оцінці ефективності додавання А до стандартної терапії щодо впливу на комбіновану кінцеву точку (серцево-судинна смерть і ускладнення: успішна реанімація, нефатальний ІМ, нефатальний інсульт, незапланована госпіталізація через ХСН; розвиток термінальної ХНН, подвоєння сироватковогокреатиніну, смерть від причин, пов'язаних з ураженням нирок). Дане дослідження має тривати близько 4 років, а результати його покликані обгрунтувати застосування комбінації А. з іАПФ або БРА для гальмування прогресування кардіоренального синдрому при СД 2-го типу. Найбільшу ефективність А можна очікувати при тих випадках АГ, при яких відзначається тенденція до підвищення АРП (формується есенціальна АГ, Ож., Метаболічний синдром, СД 2-го типу, ХНН). Переважній більшості хворих АГ вже на першому етапі лікування необхідна комбінована антигіпертензивна терапія і, як показано в одному з недавно опублікованому клінічному дослідженні, в складі комбінацій А зберігає свою активність незалежно від вихідної АРП. Зростання АРП у хворих АГ розглядається як діагностичний маркер і як незалежний фактор ризику потенційно фатальних ССО. Фармакологічна модуляція АРП є один з найбільш перспективних підходів до управління ризиком ССО у хворих АГ, що поєднується з ураженням нирок, метаболічним синдромом і Ож. . Дослідження AVOID (Aliskiren in the eValuation of prOteinuria In Diabetes) (частина програми ASPIRE HIGHER) сплановано для оцінки можливостей конкретного антигіпертензивного препарату в захисті органів-мішеней в різних ситуаціях, що характеризуються дуже високим ризиком потенційно фатальних ускладнень (гіпертрофія ЛШ, ЦД 2-го типу , ХСН). Проміжні результати дозволяють стверджувати, що пряма блокада реніну за допомогою А є однією з найбільш доступних стратегій для поліпшення довгострокового прогнозу. У дослідженні ALLAY (The Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) А викликав зменшення індексу маси міокарда ЛШ, що відображає регрес його гіпертрофії, у хворих АГ і надмірною масою тіла. Комбінація А і лозартану забезпечувала подальше зниження індексу маси міокарда ЛШ на додаткові 20% в порівнянні з монотерапією лозартаном, проте дане відмінність не досягла статистично достовірної величини. За результатами дослідження ALOFT (ALiskiren Observation of heart Failure Treatment study), приєднання А до стандартною схемою лікування ХСН з ознаками несприятливого прогнозу (стійке підвищення плазмової концентрації натрійуретичного пептиду) і АГ дозволило домогтися подальшого поліпшення співвідношення величини мітральної регургітації до площі мітрального отвору і трансмітрального кровотоку . Завдяки А вдалося досягти зниження концентрації маркерів дезадаптивной нейрогуморальної активації (плазмові рівні мозкового натрій-уретіческій пептиду і його N-амінотермінального попередника (NT-pro BNP), концентрація альдостерону в сечі, АРП). Перспективи в застосуванні А з метою гальмування розвитку ураження нирок визначаються його високою безпекою, очевидно, значно перевершує інші блокатори РААС (іАПФ, БРА і антагоністи альдостерону) в зв'язку з меншим ризиком наростання креатінінеміі і калієм. Екскретіруясь переважно з жовчю, а не з сечею, А зберігає антигіпертензивнудію, але не призводить до погіршення ниркової функції у хворих зі стійким зниженням швидкості клубочкової фільтрації. Саме в нефрології агресивна блокада РААС за допомогою одночасно застосовуваних декількох класів лікарських препаратів може виявитися ефективною з точки зору попередження термінальної ХНН. А зменшує альбуминурию (достовірно перевершує монотерапію кожним з препаратів) і ймовірність незворотного погіршення функції нирок у групі пацієнтів (при протеїнурії\u003e 1 г / добу), що показано в дослідженні COOPERAТЕ (COmbination treatment of angiOtensin-II recePtor blockEr and angiotensin-conveRting-enzyme inhibitor in non-diAbeTic rEnal disease). Дослідження ONTARGET (OngoiNg Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) показало, що комбінація іАПФ і БРА пов'язана з більшою ймовірністю гіпотензії і гіперкаліємії, а, в порівнянні з монотерапією цими препаратами, асоціюється зі зростанням частоти початку програмного гемодіалізу та подвоєння креатінінеміі у хворих з високим ризиком і ПОМ. Об'єктами демонстрації нефропротективное властивостей А. можуть бути наступні клінічні ситуації: АГ / метаболічний синдром або ЦД 2-го типу з альбуминурией; АГ, асоційована зі стійким зниженням швидкості клубочкової фільтрації; АГ при хронічних захворюваннях нирок з протеїнурією (в тому числі нефротической) і без неї (наприклад, тубуло-інтерстиціальні нефропатії); реноваскулярная АГ різного походження; пацієнти, у яких з різних причин відзначено наростання креатінінеміі або гіперкаліємії при застосуванні іАПФ або БРА; термінальна ХНН, в тому числі леченная програмним гемодіалізом або постійним амбулаторним перитонеальним діалізом; реципієнти ниркового трансплантата.

Новий клас антигіпертензивних лікарських засобів (ПІР) вимагає проведення додаткових досліджень щодо збільшення обсягу доказів, що стосуються уповільнення прогресування ПОМ.

А, очевидно, показаний більшості категорій пацієнтів, які страждають на АГ, і ця обставина знайшло відображення в російських рекомендаціях по АГ з діагностики та лікування АГ (четвертий перегляд, 2010) в якості додаткового класу антигіпертензивних препаратів для комбіірованной терапії. При розвитку ураження нирок А може виявитися ефективним для попередження термінальної ХНН і поліпшення прогнозу цих хворих.

Н.А. Андрійович, З.М. Галеева

Казанський державний медичний університет

Андрійович Наіль Олександрович - кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії та кардіології

література:
1. Bauer J.H., Reams G.P. The angiotensin II type 1 receptor antagonists. A new class of antihypertensive drugs // Arch. Intern. Med. - 1995. - Vol. 155 (13). - Р. 1361-1368.
2. Kim S., Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases // Pharmacol. Rev. - 2000. - Vol. 52 (1). - Р. 11-34.
3. Brown M. J. Aliskiren // Circulation. - 2008. - Vol. 118 (7). - Р. 773-784.
4. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Pivotal role of the renin / prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to rennin // Clin. Invest. - 2002. - Vol. 109 (11). - Р. 1417-1427.
5. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotensin II suppression in humans by the orally active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): comparison with enalapril // Hypertension. - 2002. - Vol. 39 (1). - Р. 1-8.
6. Zhao C., Vaidyanathan S., Dieterich H. A. et al. Assessment of the pharmacokinetic interaction between the oral direct renin inhibitor aliskiren and furosemide: a study in healthy volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 81 (Suppl 1). - S. 110 (PIII-78).
7. Gradman A.H., Kad R. Renin inhibition in hypertension // Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 51 (5). - S. 519-528.
8. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. et al. Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24-hour blood pressure control in patients with hypertension // Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 49. - S. 1157-1163.
9. Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. Renal and hormonal responses to direct renin inhibition with aliskiren in healthy human // Circulation. - 2008. - Vol. 117 (25). - S. 3199-3205.
10. Dahlo F.B., Anderson D.R., Arora V. et al. Aliskiren, a direct renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy and excellent tolerability independent of age or gender in patients with hypertension (abstr) // Clin. Hypertension. - 2007. - Vol. 9 (Suppl. A). - S. A157.
11. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. et al. Comparative efficacy and safety of aliskiren, an oral direct renin inhibitor, and ramipril in hypertension: a 6-month, randomized, double-blind trial // Hypertension. - 2008. - Vol. 26. - S. 589-599.
12. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. et al. Long-Term Antihypertensive Efficacy and Safety of the Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren. A 12-Month Randomized, Double-Blind Comparator Trial With Hydrochlorothiazide // Circulation. - 2009. - Vol. 119. - S. 417-425.
13. Prescott M.F., Boye S.W., Le Breton S. et al. Antihypertensive efficacy of the direct renin inhibitor aliskiren when added to hydrochlorothiazide treatment in patients with extreme obesity and hypertension // Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 49 (9, Suppl. A). - S. 370A. - (P. 1014-169).
14. Persson F., Rossing P., Schjoedl K.J. et al. Time course of the antiproteinuric and antihypertensive effects of direct renin inhibition in type 2 diabetes // Kidney Int. - 2008. - Vol. 73 (12). - S. 1419-1425.
15. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. et al. AVOID Study Investigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358 (23). - S. 2433-2446.
16. Jordan J., Engli S., Boye S.W. et al. Direct renin inhibition with aliskiren in obese patients with arterial hypertension // Hypertension. - 2007. - Vol. 49. - S. 1-9.
17. Uresin Y., Taylor A., \u200b\u200bKilo C. et al. Efficacy and safety of the direct renin inhibitor aliskiren and ramipril alone or in combination in patients with diabetes and hypertension // Renin. Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - Vol. 8. - S. 190-198.
18. Oparil S., Yarrows S., Patel S. et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial // Lancet. - 2007. - Vol. 370. - S. 221-229.
19. Drummond W., Munger M.A., Essop M.R. et al. Antihypertensive efficacy of the oral direct renin inhibitor aliskiren as add-on therapy in patients not responding to amlodipine monotherap // Clin. Hypertension. - 2007. - Vol. 9. - S. 742-750.
20. Chrysant S.G., Murray A.V., Hoppe U.C. et al. Long-term safety, tolerability and efficacy of aliskiren in combination with valsartan in patients with hypertension: a 6-month interim analysis // Curr. Med. Res. Opin. - 2008. - Vol. 24 (4). - S. 1039-1047.
21. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE): rationale and study design // Nephrol Dial Transplant. - 2009. - Vol. 24 (5). - S. 1663-1671.
22. Stanton A.V., Dicker P., O'Brien E.T. Aliskiren monotherapy results in the greatest and the least blood pressure lowering in patients with high- and low-baseline PRA levels, respectively // Am. J. Hypertension. - 2009. - Vol. 22. - S. 954-957.
23. Мухін Н. А., Фомін В. В. Активність реніну плазми - фактор ризику і самостійна мішень антигіпертензивної терапії: роль аліскірен // Consilium Medicum. - Т. 11. - 2009. - № 10. - С. 3-6.
24. Solomon S.D., Appelbaum E., Manning W.J. et al. Effect of the Direct Renin Inhibitor Aliskiren, Either Alone or in Combination With Losartan, Compared to Losartan, on Left Ventricular Mass in Patients With Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy // The Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY) Trial. Presented al the American College of Cardiology. 57th Annual Scientific Session, March 31, 2008.
25. Mc. Murray J.V., Pitt B., Latini R. et al. Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure // Circulation-Heart Failure. - 2008. - Vol. 1. - S. 17-24.
26. Nakao N., Yoshimura A., Morita H. et al. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERAТЕ): a randomised controlled trial // Lancet. - 2003. - Vol. 361 (9352). - S. 117-124.
27. Mann I.F., Schmieder R. E., Mc.Queen M. et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial // Lancet. - 2008. - Vol. 372 (9638). - S. 547-553.
28. Чазова І.Є., Фомін В.В., Пальцева Е.М. Прямий інгібітор реніну аліскірен - нові можливості захисту нирок при артеріальній гіпертонії // Клінічна нефрологія. - № 1. - 2009. - C. 44-49.
29. Чазова І.Є., Фомін В.В. Прямий інгібітор реніну аліскірен: можливості корекції кардіо-ренального синдрому // Системні гіпертензії. - 2009. - № 4. - C. 53-58.
30. Діагностика і лікування артеріальної гіпертензії: Російські рекомендації // Системні гіпертензії. - 2010. - № 3. - C. 5-26.

Історія вивчення ренін-ангіотензінальдостероновой системи (РААС), що опинилася найбільш успішною з точки зору розробки підходів до фармакологічної модуляції її активності, що дозволяють продовжити життя пацієнтів із серцево-судинними та нирковими захворюваннями, почалася 110 років тому. Коли був ідентифікований ренін - перший компонент. Надалі в експериментальних і клінічних дослідженнях вдалося уточнити фізіологічну роль реніну і його значення в регуляції активності РААС при різних патологічних станах, що стали основою для розробки високоефективної терапевтичної стратегії - прямих інгібіторів реніну.

В даний час перший прямий інгібітор реніну Расілез (аліскірен) призначення обгрунтовано навіть в тих ситуаціях, коли інші блокатори РААС - іАПФ і БРА не показані або застосування їх утруднено у зв'язку з розвитком небажаних явищ.

Ще однією обставиною, що дозволяє розраховувати на додаткові в порівнянні з іншими блокаторами РААС можливості прямих інгібіторів реніну в захисті органів-мішеней АГ, є те, що при застосуванні препаратів, що блокують РААС на інших рівнях, згідно із законом негативного зворотного зв'язку відбувається як збільшення концентрації прореніна, так і збільшення плазмової активності реніну. Саме цією обставиною скасовується нерідко відзначається зниження ефективності іАПФ, в тому числі і з точки зору їх можливостей в зниженні підвищеної АД. Ще на початку 1990-х років, коли багато органопротектівние ефекти іАПФ були встановлені так достовірно, як сьогодні, було показано, що в міру збільшення їх дози достовірно наростають плазмова активність реніну і плазмова концентрація ангіотензину. Поряд з ІАПФ і БРА, провокувати підйом плазмової активності реніну можуть також тіазидові і петльові діуретики.

Першим прямим інгібітором реніну, ефективність якого була підтверджена в контрольованих клінічних дослідженнях III фази, що володіє достатньою тривалістю дії і знижує підвищений артеріальний тиск навіть у режимі монотерапії, став аліскірен, і його призначення сьогодні можна розглядати як інноваційний підхід до лікування АГ. Були проведені зіставлення його впливу на плазмову концентрацію і активність окремих складових РААС з іАПФ і БРА. Виявилося, що аліскірен і еналаприл майже в рівній мірі зменшують плазмову концентрацію ангіотензину II, але на відміну від аліскірен прийом еналаприлу приводив до більш ніж 15-кратного зростання активності реніну в плазмі крові. Здатність аліскірен попереджати негативні зміни в балансі активності компонентів РААС була також продемонстрована при його зіставленні з БРА.

Об'єднаний аналіз клінічних дослідження, сумарно включали 8481 хворого, які отримували монотерапію аліскіреном або плацебо, показав, що одноразовий прийом аліскірен в дозі 150 мг / сут. або 300 мг / сут. обумовлював зниження САД на 12,5 і 15,2 мм рт.ст. відповідно в порівнянні зі зниженням на 5,9 мм рт.ст., плацебо (Р<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

У 2009 році опубліковані результати багатоцентрового контрольованого клінічного дослідження, в якому у 1124 хворих АГ порівнювали ефективність аліскірен і гідрохлортіазиду. При необхідності до цих препаратів приєднували амлодипін. Вже до завершення періоду монотерапії стало ясним, що аліскірен призводить до більш вираженого зниження артеріального тиску, ніж гідрохлортіазиду (-17,4 / -12,2 мм рт.ст. проти -14,7 / -10,3 мм рт.ст .; Р< 0,001)

Фармакокінетика

При прийомі всередину алісікрена біодоступність препарату становить 2,6%, зв'язок з білками - 47-51%, а в незмінному тривалість періоду напіввиведення препарату в плазмі крові - 40 годин, що дозволяє розраховувати те, що тривалість його антигіпертензивної дії може перевищувати 24 години. При цьому не відбувається накопичення лікарського засобу в організмі і рівноваги концентрація аліскірен в плазмі крові досягається між 5 і 7 днем \u200b\u200bпри прийомі 1 раз на добу. Виводиться кишечником (91%) в незмінному вигляді. Застосовується в дозі 150 мг / сут., При необхідності збільшення дози через 2 тижні до 300 мг 1 раз / сут.

Показанням для призначення аліскірен є АГ.

Протипоказання:

· Гіперчутливість;

· Важка ХНН;

· Нефротичнийсиндром;

· Реноваскулярная гіпертензія;

· Програмний гемодіаліз;

· Тяжка печінкова недостатність;

· Вік до 18 років;

· Вагітні.

Побічні ефекти:

· Діарея;

· Шкірний висип;

· Ангіоневротичнийнабряк;

застереження:

· Двосторонній стеноз ниркових артерій;

· Стеноз артерії єдиної нирки;

· Трансплантація нирки;

· цукровий діабет;

· Зниження ОЦК;

· Гіпонатріємія;

· Гіперкаліємія.

Передозування може викликати виражене зниження артеріального тиску.

взаємодія

Імовірність взаємодії з іншими ЛЗ низька. Чи не надає значного впливу на фармакокінетику аторвастатину, валсартану, метформіну, амлодипін. З обережністю треба призначати разом з солями калію, калійзберігаючими діуретиками.

Аліскірен добре комбінується з антигіпертензивними препаратами інших класів - БРА, іАПФ, АК, β-АБ, діуретики, причому ефекти препаратів взаємно посилюються. У пацієнтів на цукровий діабет при прийомі аліскірен в комбінації з іАПФ підвищується частота розвитку гіперкаліємії (5,5%).

ЛІТЕРАТУРА

1. Бертрам Г. Катуунг // Базисна і клінічна фармакологія: в 2 т. - Т.1 // Переклад з англ .. - М. - СПS: Біном - Невський діалект, 1998. - 612с.

2. Гарганеева А.А. Застосування антагоністів кальцію у пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком в умовах амбулаторної практики // Праці XVI Російського нац. Конгресу «Людина і ліки». - Т.2. - М., 2009. - С.29-44.

3. Діагностика та лікування артеріальної гіпертензії // Рекомендації. - Мінськ. - 2006. - 32с.

4. Документ про угоду експертів по блокаторів b-адренергічних рецепторів // Кардиоваскулярная терапія і профілактика. - 2005. - №4. - С.99-126.

5. Кобалава Ж.Д., Оганов Р.Г., Сидоренко Б.А. Сучасне застосування b-блокаторів. - «Кардіологія». - 2001. - №3. - С. 90-102.

6. Кондри А.О. // Раціональний вибір інгібітора АПФ з позицією нефропротекції. - Репринт. - 2004. - №4. - С.3-6.

7. Лазебник Л.Б., Комісаренко І.А., Преображенська І.М. // b-адреноблокатори в геріатричної практиці. - «РМЗ». - 2005. - №16. - С.782-787.

8. Маколкін В.І. // Клінічні аспекти застосування блокаторів рецепторів ангіотензину. Російський медичний журнал. - 2004. - №5. - С.347-350.

9. Метелиця В.І. // Життєво важливі антигіпертензивні лікарські засоби. «Кардіологія». - 1995. - №7. - С.69-84.

10. Мостбауер Г.В. Дигідропіридинові антагоністи кальцію-антигіпертензивні препарати першої лінії // Therapie. - №3. -М., 2010. - С.21-25.

11. Мухін Н.А., Фомін В.В. Активність реніну плазми - фактор ризику і самостійна мішень антигіпертензивної терапії: роль аліскірен // Consilium Medicum. - №7. - М., 2010. - С.3-7.

12. Поліводова С.Н., Держак А.А., Рекалов Д.Г. // Антагоністи рецепторів ангіотензину II. - Клінічні аспекти застосування // Мистецтво лiкування. - 2006. - №5. - С.347-350.

13. Профілактика, діагностика і лікування артеріальної гіпертензії // Російські рекомендації. - М. - 2004. - 20с.

14. Пирочкін В.М., Мирончик Є.В. Роль і місце Норваску в профілактиці серцево-судинної захворюваності: нові дані доказової медицини. - «Медичні новини». - №9. - 2006. - с.65-69.

15. Сьомий доповідь об'єднаного національного комітету з питань запобігання, розпізнаванню, оцінці і лікуванню високого артеріального тиску (США) - JNC (J HK - VII). - «Кардіологія». - №7. - 2003. - С.87-91.

16. Сидоренко Б.А. Бета-адреноблокатори: сучасні аспекти застосування в кардіології. - «Кардіологія». - 1998. - №2. - С.84-96.

17. Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В. Блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів лозартан. Основи клінічної фармакології. Частина 1 // Кардіологія. - №1. - М., 2003. - С.90-96.

18. Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В. Сучасна класифікація антагоністів кальцію. - «Кардіологія». - №3. - 1997. - С.96-99.

19. Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В., Стеценко Т.М. та ін. // Блокатор АТ 1 - ангіотензинових рецепторів Лозартан. Частина 1. Основи клінічної фармакології. - «Кардіологія». - 2003. - №1. - С.90-97.

20. Сіренко Ю. // Діагностика, профілактика і лікування артеріальної гіпертензії. - «Лiкi Украiни». - 2004. - №1. - С.6-9.

21. Сорока Н.Ф., Лемешев А.Ф. // Бета-адреноблокатори в лікуванні ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії. - «Охорона здоров'я». - 2000. - №16. - С.782-787.

22. Ушкалова Е.А. // Фармакологічні властивості амлодипіну - антагоніста кальцію останнього покоління. - Фарматека. - №14. - 2004. - С.46-58.

23. Федеральне керівництво з використання лікарських засобів. - М., 2010. - С.938.

24. Чазов Є.І., Беленко Ю.Н., Борисова Е.О. і ін. Раціональна фармакотерапія серцево-судинних захворювань // ЗАТ «Видавництво і література», 2005. - 971с.

25. Чазова І.Є., Остроумова О.Д., Бойцов С.А. Комбінована терапія хворих на артеріальну гіпертонію. - Москва. - 2004. - 47с.

26. Чазова І.Є., Фомін В.В., Разуваєв М.А. Прямий інгібітор реніну аліскірен - інноваційна стратегія антигіпертензивної терапії // Consilium Medicum. - №1. - М., 2009. - С.3-7.

27. A.F. Sanjuniani, V. Genelhu et al. Вплив моксонідину на симпатичну нервову систему, артеріальний тиск, активність реніну плазми, альдостерон плазми, лептин і метаболічний профіль препарату в плазмі хворих на артеріальну гіпертонію і з ожирінням // Огляди клінічної кардіології. - №7. - 2006. - С.48-59.

28. Epstein M. Новий блокатор кальцієвих каналів групи дигідропіридину лерканідипін // Consilium Medicum. - №1. - Т.2. - М., 2009. - С.66-75.

29. Rahmouni K., Haynes W.G., Mark A.L. Cardiovascular and sympathetic effects of leptin. Curr Hypertens Rep. - 2004. - №4. - S.II9-25.

30. Rupp H., Jacob R. et al. // Огляди клінічної кардіології. - 2006. - №8. - С.2-41.

Для цитування:Леонова М.В. Нові та перспективні лікарські препарати, що блокують ренін-ангіотензин-альдостеронову систему // РМЗ. Рівненська газета. 2013. №17. С. 886

Роль ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) в розвитку артеріальної гіпертонії (АГ) та інших серцево-судинних захворювань в даний час вважається головною. У кардіоваскулярних континуумі АГ знаходиться серед факторів ризику, а головним патофизиологическим механізмом ураження серцево-судинної системи є ангіотензин II (АТII). АТII є ключовим компонентом ААС - ефекторів, який реалізує вазоконстрикцию, затримку натрію, активацію симпатичної нервової системи, клітинну проліферацію і гіпертрофію, розвиток оксидативного стресу і процесів запалення судинної стінки.

В даний час вже отримали розвиток і широке клінічне застосування два класи препаратів, що блокують РААС, - інгібітори АПФ і блокатори рецепторів АТII. Фармакологічні і клінічні ефекти цих класів мають відмінності. АПФ є пептидаз з групи цинк-металопротеїназ, яка метаболізує АТI, АТ1-7, брадикінін, субстанцію Р і багато інших пептиди. Механізм дії інгібіторів АПФ головним чином пов'язаний із запобіганням освіти АТII, що сприяє вазодилатації, натрийурезу і усуває прозапальний, проліферативний і інші ефекти АТII. Крім того, інгібітори АПФ перешкоджають деградації брадикініну і підвищують його рівень. Брадикинин - потужний вазодилататор, він потенціює натрийурез, а головне - має кардіопротектівним (запобігає гіпертрофію, зменшує ішемічне пошкодження міокарда, покращує коронарний кровопостачання) і вазопротектівное дією, покращуючи ендотеліальну функцію. Разом з тим, високий рівень брадикініну - причина розвитку ангіоневротичного набряку, що є одним із серйозних недоліків інгібіторів АПФ, які значно підвищують рівень кининов.
Інгібіторів АПФ не завжди вдається повністю блокувати утворення АТII в тканинах. В даний час встановлено, що в його перетворенні в тканинах можуть брати участь і інші ферменти, які пов'язані з АПФ, перш за все ендопептідази, на які дію інгібіторів АПФ не поширюється. В результаті інгібітори АПФ не можуть повністю усунути ефекти АТII, що може бути причиною їх недостатню ефективність.
Вирішенню цієї проблеми сприяло відкриття рецепторів АТII і першого класу препаратів, селективно блокують АТ 1 рецептори. Через АТ 1 рецептори реалізуються несприятливі ефекти АТII: вазоконстрикція, секреція альдостерону, вазопресину, норадреналіну, затримка рідини, проліферація гладком'язових клітин і кардіоміоцитів, активація САС, а також механізм негативної «зворотного зв'язку» - утворення реніну. АТ2-рецептори виконують «корисні» функції, такі як вазодилатація, процеси репарації та регенерації, антипроліферативну дію, диференціювання і розвиток ембріональних тканин. Клінічні ефекти блокаторів рецепторів АТII опосередковані через усунення «шкідливих» ефектів АТII на рівні АТ 1 рецепторів, що забезпечує більш повне блокування несприятливих ефектів АТII і посилення впливу АТII на АТ2-рецептори, що доповнює вазодилатаційний і антіпроліфератівний ефекти. Блокатори рецепторів АТII володіють специфічним дією на РААС, не втручаючись в кінінову систему. Відсутність впливу на активність кінінової системи, з одного боку, зменшує вираженість небажаних ефектів (кашель, ангіоневротичний набряк), але, з іншого, позбавляє блокатори рецепторів АТII важливого антиішемічного і вазопротектівное дії, що відрізняє їх від інгібіторів АПФ. З цієї причини показання до застосування блокаторів рецепторів АТII в більшості повторюють показання до призначення інгібіторів АПФ, роблять їх альтернативними препаратами.
Незважаючи на впровадження блокаторів РААС в широку практику лікування АГ, проблеми поліпшення результатів і прогнозу залишаються. До них відносяться: можливість поліпшення контролю артеріального тиску в популяції, ефективність лікування резистентної АГ, можливості подальшого зниження ризику серцево-судинних захворювань.
Пошук нових шляхів впливу на РААС активно триває; вивчаються інші тісно взаємодіють системи і створюються препарати з множинним механізмом дії, такі як інгібітори АПФ і нейтральної ендопептідази (НЕП), інгібітори ендотелін ферменту (ЕПФ) і НЕП, інгібітори АПФ / НЕП / ЕПФ.
інгібітори вазопептідаз
До вазопептідаз крім відомого АПФ відносяться ще 2 інших цинк-металлопротеінази - непрілізін (нейтральна ендопептідаза, НЕП) і ендотелін-перетворює фермент, які також можуть бути мішенями для фармакологічного впливу.
Непрілізін - фермент, що виробляється ендотелієм судин і бере участь в деградації натрійуретичного пептиду, а також брадикініну.
Система натрійуретичного пептиду представлена \u200b\u200bтрьома різними изоформами: передсердним натрійуретічеським пептидом (А-тип), мозковим натрійуретічеським пептидом (В-тип), які синтезуються в передсерді і міокарді, і ендотеліальних С-пептид, які за своїми біологічними функціями є ендогенними інгібіторами ААС і ендотеліну-1 (табл. 1). Кардіоваскулярні і ренальную ефекти натрійуретичного пептиду полягають у зниженні АТ через вплив на судинний тонус і водноелектролітний баланс, а також в антипроліферативні і антіфібротіческімі дії на органи-мішені. За найостаннішими даними, система натрійуретичного пептиду бере участь в метаболічної регуляції: окисленні ліпідів, утворення і диференціювання адипоцитів, активації адипонектину, секреції інсуліну і толерантності до вуглеводів, що може забезпечувати захист від розвитку метаболічного синдрому.
До теперішнього часу стало відомо, що розвиток серцево-судинних захворювань асоціюється з дізрегуляціі системи натрійуретичного пептиду. Так, при АГ спостерігається дефіцит натрійуретичного пептиду, що приводить до солечувствітельностью і порушення натрийуреза; при хронічній серцевій недостатності (ХСН) на тлі дефіциту спостерігається аномалія функціонування гормонів системи натрійуретичного пептиду.
Тому для потенціювання системи натрійуретичного пептиду з метою досягнення додаткового гіпотензивної і протективний кардіоренальних ефектів можливе застосування інгібіторів НЕП. Інгібування непрілізіна призводить до потенціювання натрийуретического, діуретичної та вазодилатирующего ефектів ендогенного натрійуретичного пептиду та в результаті - до зниження артеріального тиску. Однак НЕП бере участь в деградації та інших вазоактивних пептидів, зокрема АТI, АТII і ендотеліну-1. Тому баланс ефектів впливу на судинний тонус інгібіторів НЕП варіабельний і залежить від переважання констрікторних і ділатірующее впливів. При тривалому застосуванні антигіпертензивна дія інгібіторів непрілізіна виражено слабо внаслідок компенсаторної активації освіти АТII і ендотеліну-1.
У зв'язку з цим поєднання ефектів інгібіторів АПФ та інгібіторів НЕП може істотно підсилювати гемодинамічні і антипроліферативні ефекти в результаті комплементарного механізму дії, що призвело до створення препаратів з подвійним механізмом дії, об'єднаних назвою - інгібітори вазопептідаз (табл. 2, рис. 1).
Відомі інгібітори вазопептідаз характеризуються різним ступенем селективності до НЕП / АПФ: омапатрілат - 8,9: 0,5; фазідопрілат - 5,1: 9,8; сампатрілат - 8,0: 1,2. В результаті інгібітори вазопептідаз отримали значно більші можливості в досягненні гіпотензивний ефект незалежно від активності РААС і рівня затримки натрію і в органопротекціі (регрес гіпертрофії, альбумінурії, жорсткості судин). Найбільш вивченим в клінічних дослідженнях був омапатрілат, який показав більш високу гіпотензивну ефективність в порівнянні з інгібіторами АПФ, а у пацієнтів з ХСН приводив до збільшення фракції викиду і поліпшення клінічних результатів (дослідження IMPRESS, OVERTURE), але без переваг перед інгібіторами АПФ.
Однак у великих клінічних дослідженнях із застосуванням омапатрілата була встановлена \u200b\u200bбільш висока частота розвитку ангіоневротичного набряку в порівнянні з інгібіторами АПФ. Відомо, що частота розвитку ангіоневротичного набряку при використанні інгібіторів АПФ становить від 0,1 до 0,5% в популяції, з них 20% випадків є жізнеугрожающімі, що пов'язано з багаторазовим підвищенням концентрацій брадикініну і його метаболітів. Результати великого багатоцентрового дослідження OCTAVE (n \u003d 25 302), яке було спеціально сплановане для вивчення частоти розвитку ангіоневротичного набряку, показало, що частота розвитку цього побічного ефекту на тлі лікування омапатрілатом перевищує таку в групі еналаприлу - 2,17% проти 0,68% (відносний ризик 3,4). Це пояснювалося посиленням впливу на рівень кининов при синергічно ингибировании АПФ і НЕП, пов'язаних з пригніченням амінопептидази Р, яка бере участь в деградації брадикініну.
Новий подвійний інгібітор вазопептідаз, блокуючий АПФ / НЕП, - ілепатріл, який має вищу афінність до АПФ в порівнянні з НЕП. При вивченні фармакодинамічних ефектів ілепатріла за впливом на активність РААС і натрійуретичного пептиду у здорових добровольців було встановлено, що препарат дозозалежно (в дозах 5 і 25 мг) і значимо (більше 88%) пригнічує АПФ в плазмі крові тривалістю понад 48 годин незалежно від солечувствітельностью . Одночасно препарат значимо підвищував активність реніну плазми протягом 48 год і зменшував рівень альдостерону. Ці результати показали виражене і більш тривале придушення РААС на відміну від інгібітору АПФ раміприлу в дозі 10 мг, що пояснювалося більш значущим тканинним дією ілепатріла на АПФ і більшою афінності до АПФ, і яку можна порівняти ступінь блокади РААС в порівнянні з комбінацією 150 мг ірбесартану + 10 мг раміприлу. На відміну від дії на РААС, ефект ілепатріла на натрійуретичний пептид проявлявся короткочасним збільшенням рівня його екскреції в період 4-8 години після прийому дози 25 мг, що свідчить про меншу і слабкою аффинности до НЕП і відрізняє його від омапатрілата. Причому за рівнем екскреції електролітів додаткового натрійуретичного дії в порівнянні з раміприлом або ірбесартаном у препарату немає, як втім, і в інших інгібіторів вазопептідаз. Максимальна гіпотензивну дію розвивається через 6-12 годин після прийому препарату, і зниження середнього АТ становить 5 ± 5 і 10 ± 4 мм рт.ст. при низькій і високій солечувствітельностью відповідно. За фармакокинетическим характеристикам ілепатріл є пролекарство з активним метаболітом, який швидко утворюється з досягненням максимальної концентрації через 1-1,5 год і повільно елімінує. В даний час проводяться клінічні дослідження III фази.
Альтернативний шлях до подвійного пригнічення РААС і НЕП представлений поєднанням блокади рецепторів АТII і НЕП (рис. 2). Блокатори рецепторів АТII не впливають на метаболізм кінінів на відміну від інгібіторів АПФ, тому потенційно мають менший ризик розвитку ангіоневротичних ускладнень. В даний час проходить фазу III клінічних досліджень перший препарат - блокатор рецепторів АТII з ефектом інгібування НЕП в співвідношенні 1: 1 - LCZ696. Об'єднана молекула препарату містить валсартан і інгібітор НЕП (AHU377) в формі проліків. У великому дослідженні у хворих з АГ (n \u003d 1328) препарат LCZ696 в дозах 200-400 мг показав перевагу в гіпотензивний ефект перед валсартаном в дозах 160-320 мг у вигляді додаткового зниження артеріального тиску на 5/3 і 6/3 мм рт.ст. . . Гіпотензивний ефект LCZ696 супроводжувався більш вираженим зниженням пульсового АТ: на 2,25 і 3,32 мм рт.ст. відповідно в дозах 200 і 400 мг, що в даний час розглядається як позитивний прогностичний фактор щодо впливу на жорсткість судинної стінки і серцево-судинні наслідки. При цьому вивчення нейрогуморальних біомаркерів на тлі лікування LCZ696 показало збільшення рівня натрійуретичного пептиду при порівнянній ступеня збільшення рівня реніну і альдостерону в порівнянні з валсартаном. Переносимість у хворих з АГ була хорошою, і випадків ангіоневротичногонабряку не було відзначено. В даний час завершено дослідження PARAMOUMT у 685 пацієнтів з ХСН і непорушеною ФВ. Результати дослідження показали, що LCZ696 швидше і більш вираженими знижує рівень NT-proBNP (первинна кінцева точка - маркер підвищення активності натрій-уретіческій пептиду і несприятливого прогнозу при ХСН) в порівнянні з валсартаном, а також зменшує розміри лівого передсердя, що свідчить про регрес його ремоделювання . Дослідження у пацієнтів з ХСН і зниженою ФВ триває в даний час (дослідження PARADIGM-HF).
Інгібітори системи ендотеліну
Система ендотеліну грає важливу роль в регуляції судинного тонусу і регіонального кровотоку. Серед трьох відомих ізоформ ендотелін-1 є найбільш активним. Крім відомих вазоконстрікторних ефектів ендотелін стимулює проліферацію і синтез міжклітинної матриксу, а також внаслідок прямого впливу на тонус ниркових судин бере участь в регуляції водно-електролітного гомеостазу. Ефекти ендотеліну реалізуються через взаємодію зі специфічними рецепторами А-типу і В-типу, функції яких взаімопротівоположних: через А-тип рецепторів відбувається вазоконстрикція, а через В-тип - вазодилатація. В останні роки встановлено, що рецептори В-типу відіграють велику роль в кліренсі ендотеліну-1, тобто при блокаді цих рецепторів порушується рецепторзавісімий кліренс ендотеліну-1 і збільшується його концентрація. Крім того, рецептори В-типу беруть участь в регуляції ниркових ефектів ендотеліну-1 і підтримці водно-електролітного гомеостазу, що має важливе значення.
В даний час роль ендотеліну доведена в розвитку ряду захворювань, в т.ч. АГ, ХСН, легеневої гіпертензії, хронічних захворювань нирок; показана тісний зв'язок між рівнем ендотеліну і метаболічним синдромом, дисфункцією ендотелію і атерогенез. З 1990-х рр. ведеться пошук антагоністів рецепторів ендотеліну, придатних для клінічного використання; вже відомо 10 препаратів ( «СЕНТАН») з різним ступенем селективності до А / B-типу рецепторів. Перший неселективний антагоніст рецепторів ендотеліну - бозентан - в клінічному дослідженні у хворих з АГ показав гіпотензивну ефективність, яку можна порівняти з такою інгібітора АПФ еналаприлу. Подальші дослідження ефективності застосування антагоністів ендотеліну при АГ показали їх клінічну значимість в лікуванні резистентної АГ і при високому серцево-судинному ризику. Ці дані були отримані в двох великих клінічних дослідженнях DORADO (n \u003d 379) і DORADO-АС (n \u003d 849), в яких пацієнтам з резистентної АГ додавався дарусентан до потрійний комбінованої терапії. У дослідженні DORADO у пацієнтів резистентна АГ поєднувалася з хронічною хворобою нирок і протеїнурією, в результаті додавання дарусентана спостерігалося не тільки значне зниження артеріального тиску, а й зменшення екскреції білка. Антіпротеінуріческій ефект антагоністів рецепторів ендотеліну був в подальшому підтверджено в дослідженні у пацієнтів з діабетичною нефропатією при використанні авосентана. Однак в дослідженні DORADO-АС переваг в додатковому зниженні артеріального тиску перед препаратами порівняння і плацебо не було виявлено, що послужило приводом до припинення подальших досліджень. Крім того, в 4 великих дослідженнях антагоністів ендотеліну (бозентана, дарусентана, енрасентана) у пацієнтів з ХСН були отримані суперечливі результати, що пояснювалося збільшенням концентрації ендотеліну-1. Подальше вивчення антагоністів рецепторів ендотеліну було призупинено через небажаних ефектів, пов'язаних із затримкою рідини (периферичні набряки, перевантаження об'ємом). Розвиток цих ефектів пов'язують з впливом антагоністів ендотеліну на В-тип рецепторів, що змінило пошук препаратів, що впливають на систему ендотеліну через інші шляхи; а антагоністи рецепторів ендотеліну в даний час мають лише одне показання - лікування легеневої гіпертензії.
З урахуванням високої значимості системи ендотеліну в регуляції судинного тонусу ведеться пошук іншого механізму впливу через вазопептідаз - ЕПФ, який бере участь в утворенні активного ендотеліну-1 (рис. 3). Блокування ЕПФ і поєднання з пригніченням НЕП дозволяють ефективно пригнічувати утворення ендотеліну-1 і підсилювати ефекти натрій-уретіческій пептиду. Переваги подвійного механізму дії полягають, з одного боку, в попередженні недоліків інгібіторів НЕП, пов'язаних з можливою вазоконстрикцией, опосередкованої активацією ендотеліну, з іншого, натрійуретичний активність інгібіторів НЕП дозволяє компенсувати затримку рідини, пов'язану з неселективной блокадою ендотелінових рецепторів. Даглутріл є подвійним інгібітором НЕП і ЕПФ, який знаходиться в II фазі клінічних досліджень. У дослідженнях показані виражені Кардіопротектівние ефекти препарату завдяки зменшенню ремоделювання серця і судин, регресу гіпертрофії і фіброзу.
Прямі інгібітори реніну
Відомо, що інгібітори АПФ і блокатори рецепторів АТII за механізмом зворотного зв'язку підвищують активність реніну, що є причиною ускользания ефективності блокаторів РААС. Ренін є найперший етап каскаду РААС; він виробляється Юкстагломерулярні клітинами нирок. Ренін через ангиотензиноген сприяє утворенню АТII, вазоконстрикції і секреції альдостерону, а також регулює механізми зворотного зв'язку. Тому інгібування реніну дозволяє досягти більш повної блокади системи РААС. Пошук інгібіторів реніну ведеться з 1970-х рр .; довгий час не вдавалося отримати пер-оральну форму інгібіторів реніну з урахуванням їх низької біодоступності в шлунково-кишковому тракті (менше 2%). Перший прямий інгібітор реніну, придатний для перорального застосування, - аліскірен - був зареєстрований в 2007 р Аліскірен має низьку біодоступність (2,6%), великий період напіввиведення (24-40 год), позанирковий шлях елімінації. Фармакодинаміка аліскірен пов'язана з 80% зменшенням рівня АТII. У клінічних дослідженнях у пацієнтів з АГ аліскірен в дозах 150-300 мг / сут призводив до зниження САД на 8,7-13 і 14,1-15,8 мм рт.ст. відповідно і ДАТ - на 7,8-10,3 і 10,3-12,3 мм рт.ст. . Гіпотензивний ефект аліскірен спостерігався в різних підгрупах пацієнтів, включаючи хворих з метаболічним синдромом, ожирінням; по виразності він був порівнянний з ефектом інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів АТII, а також відзначений адитивний ефект в комбінації з валсартаном, гідрохлортіазидом і амлодипіном. У ряді клінічних досліджень було показано органопротектівние ефекти препарату: антіпротеінуріческій ефект у пацієнтів з діабетичною нефропатією (дослідження AVOID, n \u003d 599), регрес гіпертрофії лівого шлуночка у пацієнтів з АГ (дослідження ALLAY, n \u003d 465). Так, в дослідженні AVOID після 3-місячного лікування лозартаном у дозі 100 мг / сут і досягнення цільового рівня АТ (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Крім того, проводиться серія клінічних досліджень аліскірен при лікуванні інших серцево-судинних захворювань з оцінкою впливу на прогноз хворих: дослідження ALOFT (n \u003d 320), ASTRONAUT (n \u003d 1639), ATMOSPHERE (n \u003d 7000) у пацієнтів з ХСН, дослідження ALTITUDE у пацієнтів з цукровим діабетом і високим серцево-судинним ризиком, дослідження ASPIRE у пацієнтів з постінфарктним ремоделюванням.
висновок
Для вирішення проблем попередження серцево-судинних захворювань триває створення нових лікарських препаратів зі складним множинним механізмом дії, що дозволяють забезпечувати більш повну блокаду РААС через каскад механізмів гемодинамической і нейрогуморальної регуляції. Потенційні ефекти таких препаратів дозволяють не тільки забезпечувати додатковий гіпотензивний ефект, але і досягати контролю артеріального тиску у пацієнтів високого ризику, включаючи резистентну форму АГ. Лікарські препарати з множинним механізмом дії демонструють переваги в більш вираженому органопротектівнимі дії, що дозволить попереджати подальше ураження серцево-судинної системи. Вивчення переваг нових препаратів, що блокують РААС, вимагає подальших досліджень і оцінки їх впливу на прогноз хворих з АГ та іншими серцево-судинними захворюваннями.

література
1. Campbell D.J. Vasopeptidase inhibition: a doubleedged sword? // Hypertension. 2003. Vol. 41. P. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. New drugs, procedures, and devices for hypertension // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Vasopeptidase inhibitors: a new therapeutic concept in cardiovascular disease? // Circulation. 2001. Vol. 104. P. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics // Eur. Heart J. 2012 doi: 10.1093 / eurheartj / ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial // Lancet. 2000. Vol. 356. P. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: The Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotensin II receptor blockers in patients with ACE inhibitor-induced angioedema // Ann. Pharmacother. 2000. Vol. 34. P. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension: the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) trial // Am. J. Hypertens. 2004. Vol. 17. P. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the vasopeptidase inhibitor AVE7688 in humans // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 79. P. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dualacting angiotensin receptorneprilysin inhibitor (ARNi) // J. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 50. P. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. Bloodpressure reduction with LCZ696, a novel dualacting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial // Lancet. 2012. Vol. 380 (9851). P. 1387-1395.
13. Levin E.R. Endothelins // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Role of endothelin-1 in clinical hypertension: 20 years on // Hypertension. 2008. Vol. 52. P. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Endothelin receptor antagonists: a place in the management of essential hypertension? // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. 0: 1-4. doi: 10.1093 / ndt / gfr704.
16. Krum H., Viskoper R.J., Lacourciere Y. et al. The effect of an endothelin-receptor antagonist, bosentan, on blood pressure in patients with essential hypertension. Bosentan Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant hypertension: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et al. Divergent results using clinic and ambulatory blood pressures: report of a darusentan-resistant hypertension trial // Hypertension. 2010. Vol. 56. P. 824-830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan for overt diabetic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 21. P. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Endothelinconverting enzyme / neutral endopeptidase inhibitor SLV338 prevents hypertensive cardiac remodeling in a blood pressure-independent manner // Hypertension. 2011. Vol. 57. P. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotensin II suppression in humans by theorally active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): comparison with enalapril // Hypertension. 2002. Vol. 39 (1). P. E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin and cardiovascular disease: Wornout path, or new direction? // World J. Cardiol. 2011. Vol. 3 (3). P. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren and dual therapy in type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358 (23). P. 2503-2505.
24. Pouleur A.С., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (for the ALLAY Investigators). Suppression of aldosterone mediates regression of left ventricular hypertrophy in patients with hypertension // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011. Vol. 12. P. 483-490.
25. Kelly D.J., Zhang Y., Moe G. et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is renoprotective in a model of advanced diabetic nephropathy in rats // Diabetol. 2007. Vol. 50. P. 2398-2404.